Somatropin

Synopsis

Somatropin (biosynthetisches menschliches Wachstumshormon) eignet sich zur Substitution bei Kindern mit Wachstumshormonmangel.

Chemie/Pharmakologie

Somatropin, ein Polypeptid mit 191 Aminosäuren, ist mit der Haupt-Komponente des menschlichen Wachstumshormons («human Growth Hormone», hGH, GH) identisch. Es wird gentechnologisch hergestellt; die Synthese erfolgt in Coli-Bakterien oder in Mäusetumorzellen.
Das körpereigene Wachstumshormon wird vom Hypophysenvorderlappen produziert und pulsatil ans Blut abgegeben. Die höchsten Konzentrationen werden nachts erreicht. Die Hormonsynthese wird durch hypothalamische Hormone gesteuert: das «GH-Releasing Hormone» regt an, Somatostatin hemmt. Das Wachstumshormon vermag die Zellteilung, die Aufnahme von Aminosäuren und die Proteinsynthese zu stimulieren. Es steigert ausserdem die Lipolyse und reduziert die Glukoseverwertung (Anti-Insulin- Wirkung). Seine Wirkungen werden in erster Linie durch die insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF, Somatomedine) vermittelt.
Das menschliche Wachstumshormon wird seit mehreren Jahrzehnten therapeutisch eingesetzt; anfänglich wurde es aus menschlichen Hypophysen gewonnen. Bei mehreren Personen, die damit behandelt worden waren, trat jedoch eine Creutzfeldt-Jakob’sche Krankheit auf. Es wird angenommen, dass mit den Hypophysenextrakten auch der Erreger dieser letal verlaufenden Enzephalopathie übertragen worden sei. Dies hatte zur Folge, dass Entwicklung und Zulassung des biosynthetischen Wachstumshormons Mitte der 80er Jahre recht rasch ablief. Somatropin hat die gleichen Wirkungen wie das natürliche menschliche Wachstumshormon.(1,2)

Pharmakokinetik

Auch in seinen kinetischen Eigenschaften unterscheidet sich Somatropin offenbar nicht vom hypophysären Wachstumshormon. (2) Somatropin wird subkutan oder intramuskulär injiziert; die subkutane Injektion ist weniger schmerzhaft und wird deshalb vorgezogen. Von subkutan injiziertem Somatropin werden etwa 80% biologisch verfügbar, maximale Plasmakonzentrationen sind nach 4 bis 6 Stunden erreicht. Nach intramuskulärer Injektion ist die biologische Verfügbarkeit praktisch 100%, maximale Plasmaspiegel werden schon nach 2 bis 3 Stunden erreicht und sind höher als nach subkutaner Applikation. Obwohl also nach subkutaner Injektion weniger Hormon in den systemischen Kreislauf gelangt, ergeben beide Verabreichungsarten gleichwertige metabolische Wirkungen. Die Plasmahalbwertszeit nach intravenöser Injektion beträgt etwa 30 Minuten; nach subkutaner Injektion ist sie wegen der kontinuierlichen Resorption scheinbar viel länger. Der Abbau erfolgt durch Proteasen.(2)

Klinik

Grundsätzlich besteht kein Zweifel, dass Kinder mit Wachstumshormonmangel von einer Hormonsubstitution profitieren. Die Fachleute sind sich aber nicht einig darüber, wie sich dieser Mangel eindeutig definieren lässt. Bedeutende Abweichungen bei den biochemischen Messungen und bei den Resultaten pharmakologischer Tests haben einzelne Zentren dazu veranlasst, sich auf klinische Kriterien zu beschränken. In Tabelle 1 sind als Beispiel die in Australien verwendeten Kriterien zusammengestellt.(3) Viele Zentren machen die Diagnose eines «klassischen» Wachstumshormonmangels vom Fehlen eines genügenden Hormonspiegel-Anstiegs (auf 7 bis 10 ng/ml) bei mindestens zwei Provokationstests abhängig.
Bei Kindern mit «klassischem» Wachstumshormonmangel kann es sich um ein isoliertes Defizit oder um einen Panhypopituitarismus handeln. Studien, die noch mit dem aus Hypophysen gewonnenen Hormon durchgeführt wurden, zeigten einen eindeutigen Nutzen der Substitution. Die Beschleunigung des Wachstums ist besonders im ersten Behandlungsjahr ausgeprägt und wird dann geringer. Das Knochenalter wird nicht beeinflusst. Heute liegen zwar noch keine langfristigen Ergebnisse der Substitution mit Somatropin vor. Die mit Hypophysenextrakten behandelten Individuen hatten jedoch gemäss verschiedenen Untersuchungen bis zum Erwachsenenalter substantielle Wachstumsgewinne zu verzeichnen.(4,5)Man nimmt an, dass viele dieser Patienten eine annähernd normale Erwachsenengrösse erreichen können, sofern rechtzeitig und konsequent behandelt wird. Je früher die Behandlung begonnen wird, umso erfolgreicher ist sie. Wichtig ist besonders, vor der Pubertät den Wachstumsrückstand auszugleichen. Nach heutigem Wissen sollte die Therapie bis zum Schluss der Epiphysenfugen fortgeführt werden.(1-3)
Neben dem «klassischen» Wachstumshormonmangel gilt auch ein sekundäres Hormondefizit infolge einer Hirnbestrahlung als anerkannte Indikation von Somatropin.
Die Nutzen von Wachstumshormon ist auch beim Turner- Syndrom nachgewiesen,(6,7) obwohl in diesen Fällen dem Minderwuchs kein Hormonmangel, sondern eine chromosomale Aberration zugrundeliegt. Beim Turner-Syndrom werden höhere Dosen und/oder eine Kombination mit einem anabolen Steroid empfohlen.
Seit biosynthetisch produziertes Wachstumshormon in grösseren Mengen zur Verfügung steht, werden noch weitere Indikationen untersucht:
Bei gesunden Kindern mit Wachstumsdefiziten, bei denen die Wachstumshormon-Provokationstests aber normale Ergebnisse zeigen, wird mit Somatropin initial eine Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit erreicht.(8) Über die langfristigen Resultate weiss man jedoch noch nichts. Zudem ergab Somatropin in einer kontrollierten Studie keine stärkere Wachstumssteigerung als das Anabolikum Oxandrolon (in der Schweiz nicht erhältlich).(9)
Die Wirksamkeit von Somatropin wurde auch bei Kindern untersucht, bei denen eine Wachstumsverzögerung durch eine chronische Krankheit eingetreten ist. Untersuchungen bei Kindern mit chronischer juveniler Arthritis und mit chronischer Niereninsuffizienz haben bei einem Teil der Kinder eine wesentliche Wachstumsbeschleunigung zeigen können. Bei Kindern mit intrauterinem Wachstumsrückstand oder Skelettdysplasien sind die Resultate widersprüchlich oder negativ ausgefallen. Bei all diesen Patientengruppen liegen bisher keine Nachweise eines langfristigen Nutzens vor; zudem ist es schwierig, im Einzelfall die Chancen einer Somatropinbehandlung im voraus abzuschätzen.
Diskutiert werden auch Indikationen bei Erwachsenen. Zunächst stellte sich die Frage, ob bei einem Wachstumshormonmangel eine Fortführung der Hormon-Substitution auch nach Abschluss des Längenwachstums sinnvoll wäre. Retrospektive Untersuchungen bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel haben gezeigt, dass solche Individuen im Vergleich mit der Durchschnittsbevölkerung häufiger arbeitslos, seltener verheiratet und oft kinderlos sind. Über die genaueren Zusammenhänge besteht keine Klarheit. Bisher ist Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel erst in wenigen Studien Somatropin verabreicht worden. Das Hormon ergab eine Zunahme der Muskelmasse und der Hautdicke sowie eine Abnahme des Fettgewebes.(10) Der Nutzen einer solchen Therapie muss aber noch besser dokumentiert werden.
Wegen seiner anabolen Wirkungen ist Somatropin auch bei schweren katabolen Krankheitszuständen eingesetzt worden, insbesondere bei Polytraumata, bei Verbrennungen und bei Sepsis. Soweit beurteilbar hat Somatropin dabei einen günstigen Einfluss.(11) Ob und allenfalls wie sich hier ein zusätzliches Indikationsgebiet abstecken lässt, kann man noch nicht sagen.
Schliesslich muss die Studie bei 21 gesunden Männern im Alter von 61 bis 81 Jahren erwähnt werden, bei denen aufgrund eines subnormalen IGF-Spiegels ein relatives Wachstumshormondefizit vermutet wurde. Unter Somatropin konnte nicht nur eine Zunahme der IGF-Spiegel auf «jugendliche» Werte, sondern auch eine signifikante Abnahme des Fettgewebes und eine Zunahme der Knochendichte in den Lendenwirbeln festgestellt werden.(12)

Klinische Kriterien des Wachstumshormonmangels

Klinische Kriterien des Wachstumshormonmangels

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Unerwünschte Wirkungen

Somatropin führt bei etwa 2% der Behandelten zur Antikörperbildung; diese Antikörper sind in einzelnen Fällen für den Misserfolg einer Somatropin-Verabreichung verantwortlich gemacht worden. Bei früheren Wachstumshormon- Präparaten war dieses Problem viel häufiger. An den Injektionsstellen kann es ähnlich wie bei Insulin zu einer Lipodystrophie kommen. Selten treten auch lokale urtikarielle Reaktionen auf.
Unter Somatropin kann der Nüchtern-Blutzucker ansteigen; selten kommt es zu einem manifesten Diabetes mellitus. In einzelnen Zentren gilt aber ein bereits bestehender Diabetes als Kontraindikation für eine Somatropinbehandlung. (3) Ödeme werden besonders zu Beginn der Therapie beobachtet. Bisher sind keine negativen Langzeitfolgen bekannt.
Interaktionen: Bei Diabetikern muss die Insulindosis eventuell erhöht werden. Die Somatropinwirkung wird durch eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden beeinträchtigt.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Somatropin ist unter verschiedenen Markennamen (Genotropin ®, Humatrope®, Norditropin®, Saizen®) erhältlich. Die Packungen enthalten Stechampullen mit Trockensubstanz und Lösungsmittel-Ampullen. Einzelne Präparate sind auch zur Anwendung mit einem Injektions- «Pen» erhältlich. Die Dosis wird in der Regel in internationalen Einheiten (IE) angegeben. Kinder mit «klassischem» Wachstumshormonmangel sollten täglich, am besten abends vor dem Schlafengehen, eine subkutane Injektion mit 0,07 bis 0,10 IE pro kg Körpergewicht erhalten. Die Dosis soll sorgfältig dem Körpergewicht angepasst werden. Der Entscheid über eine Somatropin-Behandlung erfolgt am besten in einem Spezialzentrum. Da der langfristige Behandlungserfolg von einer regelmässigen Anwendung abhängt, ist eine kontinuierliche psychosoziale Betreuung wichtig.(1) Die Therapiekosten sind sehr hoch. Pro 10 kg Körpergewicht ist mit Jahreskosten von 10’000 Franken oder mehr zu rechnen.

Literatur

1. 1) Laron Z, Butenandt O. Drugs 1991; 41: 1-8
2. 2) Jørgensen JOL. Endrocr Rev 1991; 12: 189-207
3. 3) Cowell C. Austr Prescr 1992; 15: 29-31
4. 4) Ranke M et al. Eur J Pediatr 1979; 132: 221-38
5. 5) Burns EC et al. Eur J Pediatr 1981; 137: 155-64
6. 6) Rosenfeld RG et al. J Pediatr 1988; 113: 393-400
7. 7) Ferrandez A et al. Acta Paediatr Scand 1989; Suppl 356: 87-91
8. 8) Chanoine JP et al. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1269-75
9. 9) Buyukgebiz A et al. Arch Dis Child 1990; 65: 448-9
10. 10) Jørgensen JOL et al. Lancet 1989; 1: 1221-5
11. 11) Ross RJM et al. Br Med J 1991; 303: 1147-8
12. 12) Rudman D et al. N Engl J Med 1990; 325: 1-6

Standpunkte und Meinungen

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