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Pharma-Kritik

Triptane zur Behandlung von Migräneanfällen

Katharina Spanaus
Reviewer: Gerhard Jenzer, Hans-Peter Ludin, Heinrich Mattle
pharma-kritik Jahrgang 20 , Nummer 12, PK385
Redaktionsschluss: 16. April 1999
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Übersicht

In der letzten Zeit sind mit Naratriptan (Naramig®) und Zolmitriptan (Zomig®) zwei neue Serotoninrezeptoragonisten eingeführt worden, die wie Sumatriptan (Imigran®) zur Akuttherapie der Migräne geeignet sind. Diese Substanzen werden heute unter der Bezeichnung «Triptane» zusammengefasst. Bald dürften noch weitere Triptane, z.B. das in den USA bereits erhältliche Rizatriptan, eingeführt werden.

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Grundlagen

Die Pathogenese der Migräne ist noch nicht vollständig geklärt. Man nimmt an, dass eine gestörte Balance im serotoninergen System ein pathogenetischer Faktor ist, der über eine Dysregulation im trigemino-vaskulären System zur Entstehung der Symptomatik beiträgt.

Triptane sind chemisch mit Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) verwandt. Sie binden sich an bestimmte Subtypen des 5-HT1-Rezeptors, die vor allem in zerebralen und extrazerebralen hirnversorgenden Gefässen sowie im Ganglion trigeminale vorkommen. Ihre Wirkung kommt dabei wahrscheinlich durch eine Vasokonstriktion von lokal erweiterten hirnversorgenden Gefässen und durch die Hemmung der perivaskulären aseptischen Entzündung von Dura-Gefässen zustande. Da die entsprechenden Rezeptorsubtypen auch in den Koronararterien vorkommen, können Triptane auch dort zu einer Gefässverengung führen.

Während die verschiedenen Substanzen einen weitgehend identischen Wirkungsmechanismus zeigen, unterscheiden sie sich deutlich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften.

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Klinische Studien

Die Wirksamkeit der Triptane wurde in einer Reihe klinischer Studien bei Personen, die unter Migräne mit oder ohne Aura litten, im Vergleich zu Placebo oder anderen Migränemitteln untersucht. 80 bis 90% der in diesen Studien Behandelten waren Frauen. Über einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden nach erstmaliger Verabreichung wurden das Ausmass der Kopfschmerzsymptomatik und assoziierter Symptome wie Brechreiz, Lichtscheu und Lärmempfindlichkeit sowie unerwünschte Wirkungen dokumentiert und ausgewertet. Als Behandlungserfolg wurde eine Linderung der Kopfschmerzen gewertet, wenn die Intensität der Schmerzen von «mässig» oder «stark» zu «leicht» oder «fehlend» reduziert wurde. Als Rückfall wurde die auf eine initiale Besserung folgende Verschlechterung der Symptomatik im Zeitraum bis 24 Stunden nach Einnahme definiert.

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Sumatriptan

Sumatriptan (Imigran®) ist heute nicht nur als Injektionslösung, sondern auch als Tabletten (50 mg), als Nasalspray (10 und 20 mg) und als Suppositorien

Subkutane Verabreichung

Eine hohe Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Sumatriptan (6 mg) in bezug auf die Verminderung der Kopfschmerzen und der Migräne-assoziierten Symptome zeigte sich bereits in früheren Studien. Neuere Untersuchungen bestätigten im wesentlichen diese Resultate: bereits eine Stunde nach subkutaner Injektion von 6 mg Sumatriptan besserten sich die Kopfschmerzen bei 56 bis 71% der Behandelten, nach Placebo bei 8 bis 32%.(3,4,5)

Mit Dihydroergotamin (z.B. Dihydergot®, 1 mg) wurde Sumatriptan (6 mg) in einer Doppelblindstudie bei 295 Personen verglichen.(6)
Während Sumatriptan initial stärker zur Besserung der Kopfschmerzen führte, zeigte sich nach 4 Stunden kein Wirkungsunterschied mehr (85% Besserung nach Dihydroergotamin gegenüber 83% nach Sumatriptan). Der Effekt des Ergotderivates auf die Kopfschmerzen hielt länger an. Zu einem Wiederauftreten von Kopfschmerzen kam es bei 45% der mit Sumatriptan Behandelten, in der mit Dihydroergotamin behandelten Gruppe waren es nur 18%. Allerdings wurde in der letzteren Gruppe wegen des geringen initialen Ansprechens doppelt so häufig eine zweite Dosis verabreicht. Übelkeit und Erbrechen traten nach Dihydroergotamin häufiger auf, Thoraxschmerzen waren nach Sumatriptaninjektion etwa 6mal häufiger und betrafen etwa 6% der mit Sumatriptan Behandelten.

Orale Verabreichung

In der grössten doppelblind geführten Dosisfindungsstudie erhielten 1003 Personen 25, 50 bzw. 100 mg Sumatriptan oder Placebo zur Behandlung einer schweren oder mittelschweren Migräne-Attacke.(7) Schon nach einer Stunde waren alle Sumatriptan-Dosen signifikant wirksamer als Placebo. Vier Stunden nach Gabe von 50 mg Sumatriptan zeigten 77% der Behandelten eine Milderung der Kopfschmerzen, 55% waren schmerzfrei (Placebo 39% und 25%). Während die 100-mg-Dosis ähnlich wirksam war, hatte die 25-mg-Dosis eine geringere Wirkung. Innerhalb von 24 Stunden nach erfolgreicher Behandlung traten dosisunabhängig bei 30 bis 35% aller mit Sumatriptan oder Placebo behandelten Frauen und Männer erneut Kopfschmerzen auf.(7)

Wie bereits in der früheren Ausgabe von pharma-kritik beschrieben, führte orales Sumatriptan im Vergleich mit einer Ergotamin/Coffein-Kombination (z.B. Cafergot®) zu einem schnelleren Wirkungseintritt und einer besseren Linderung der Begleitsymptomatik, die Rückfallrate war aber höher.

Bei 385 Personen wurde Sumatriptan (100 mg per os) in der Akutbehandlung der Migräne mit einem Kombinationspräparat (Migpriv®) verglichen, das 1620 mg Lysin-Acetylsalicylat (entsprechend 900 mg Acetylsalicylsäure) und 10 mg Metoclopramid enthält. Hinsichtlich der Schmerzlinderung bei der ersten Migräneattacke ergab sich kein signifikanter Unterschied. Bei der Behandlung einer zweiten Attacke zeigte sich eine Überlegenheit von Sumatriptan bei einer abnehmenden Wirksamkeit der Kombination, wobei die Differenz aber nicht statistisch signifikant wurde.(8) Der zeitliche Abstand der beiden behandelten Anfälle ist nicht bekannt. Druckgefühl oder Schmerzen im Brustkorb traten im Gegensatz zu Sumatriptan unter der Kombinationstherapie nicht auf.

Bei einem Vergleich von Sumatriptan (100 mg) mit Tolfenaminsäure (200 mg, Clotam®) waren beide Arzneimittel wirksamer als Placebo, im direkten Vergleich gab es keine Unterschiede.(9)

Intranasale Verabreichung

In zwei doppelblinden Dosisfindungsstudien wurden insgesamt 455 Personen mit 1 bis 40 mg Sumatriptan intranasal behandelt. Eine signifikante Linderung der Kopfschmerzen ergab sich mit einer Dosis von 10 mg oder mehr; 20 mg waren am wirksamsten. Zwei Stunden nach Applikation von 20 mg waren die Kopfschmerzen durchschnittich bei etwa 76% der Behandelten gebessert, nach Placebo nur bei 38%. Die Wirkung begann schon etwa 15 Minuten nach der Verabreichung.(10)

Rektale Verarbreichung

Die Wirksamkeit von Suppositorien (25 mg oder 12,5 mg) wurde bei 184 Personen im Vergleich zu Placebo untersucht. Beide Dosen führten zu einer signifikant besseren Schmerzlinderung als Placebo, 25 mg waren wirksamer als die kleinere Dosis (68% und 47% gegenüber 25% bei Placebo). Die Begleitsymptomatik wurde in einem ähnlichen Ausmass gebessert.(11)




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Zolmitriptan

Zolmitriptan (Zomig®) ist bisher ausschliesslich als Filmtabletten zu 2,5 mg erhältlich.

Pharmakokinetik

Nach oraler Aufnahme werden etwa zwei Drittel der verabreichten Dosis im Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit liegt bei gesunden Probanden bei durchschnittlich 40%, bei Frauen ist sie im Mittel 25% höher als bei Männern. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2 bis 3 Stunden erreicht.(12) Die Metabolisierung erfolgt hepatisch, Hauptabbauprodukt ist der pharmakologisch inaktive Indolessigsäuremetabolit, der wahrscheinlich in Analogie zu Sumatriptan durch oxidativen Abbau über die MAO-A entsteht. Von den drei bekannten Metaboliten zeigt nur der N-Monomethyl-Metabolit agonistische Aktivität an 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren, wobei die maximale Plasmakonzentration aber nur etwa 40% derer der Muttersubstanz erreicht.(12)
Mehr als 60% werden über die Niere ausgeschieden, weniger als 10% in unveränderter Form. Etwa 30% einer Dosis finden sich weitgehend unverändert im Stuhl. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass Zolmitriptan die Blut-Hirn-Schranke zu durchqueren vermag.

Wirksamkeit

In einer Placebo-kontrollierten Dosisfindungsstudie bei etwa 1000 Personen waren alle Dosierungen von 1 bis 10 mg Zolmitriptan 2 und 4 Stunden nach Verabreichung wirksamer als Placebo. Die Dosis von 2,5 mg zeigte den stärksten schmerzlindernden Effekt, höhere Dosen verursachten mehr unerwünschte Wirkungen, ohne dass sie die Kopfschmerzen günstiger beeinflussten.(13)

In einer weiteren Doppelblindstudie behandelten rund 300 Patientinnen und Patienten einen mittelschweren bis schweren Migräneanfall mit Zolmitriptan (2,5 mg per os) oder mit Placebo. Die Wirkung setzte innerhalb einer Stunde nach Verabreichung von Zolmitriptan ein. Vier Stunden nach Medikamenteneinnahme berichteten 70% der Behandelten über eine Schmerzlinderung (Placebo 37%), bei zwei Dritteln hielt der Effekt über 24 Stunden an (Placebo 24%). Zu einem Rückfall kam es nach Zolmitriptan bei 22%, nach Placebo bei 30%. Die Begleitsymptome wurden in einem ähnlichen Ausmass beeinflusst wie die Kopfschmerzen.(14)

Gemäss einer bisher erst als Abstract publizierten placebokontrollierten Doppelblindstudie ist orales Zolmitriptan in einer Dosis von 5 mg ähnlich wirksam wie 100 mg Sumatriptan per os. 877 Personen behandelten einen mittelschweren oder schweren Migräneanfall. Beide aktiven Medikamente führten innerhalb von 4 Stunden in ähnlichem Ausmass zu einer Linderung der Schmerzen; da auch in der Placebogruppe eine hohe Ansprechrate erreicht wurde, war der Unterschied zu Placebo aber trotz der hohen Dosen statistisch nicht signifikant.(12)




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Naratriptan

Auch Naratriptan (Naramig®) ist nur als Tabletten zu 2,5 mg erhältlich.

Pharmakokinetik

Naratriptan wird im Magen-Darm-Trakt gut resorbiert; etwa 3 Stunden nach der Einnahme sind maximale Plasmaspiegel erreicht. Die biologische Verfügbarkeit beträgt bei Frauen durchschnittlich 74% und ist bei Männern etwas geringer.(15) Naratriptan wird vor allem über die Nieren ausgeschieden. Etwa die Hälfte der verabreichten Dosis ist in unveränderter Form und etwa 30% in Form inaktiver Metaboliten im Urin wiederzufinden. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 6 Stunden.(15)

Wirksamkeit

Bisher sind nur wenige Resultate von klinischen Studien mit Naratriptan in den Einzelheiten veröffentlicht.

In einer multizentrischen doppelblinden Crossover-Studie behandelten etwa 600 Personen je einen mittelschweren bis schweren Migräneanfall mit 2,5 mg, 1 mg und 0,25 mg Naratriptan bzw. Placebo. Vier Stunden nach der Einnahme von 2,5 mg waren die Kopfschmerzen bei 68% der Behandelten gebessert; nach 1 mg waren es 57%, nach 0,25 mg 39% und nach Placebo 33%. Die Begleitsymptome der Migräne wurden ähnlich gut wie die Kopfschmerzen beeinflusst. Im Vergleich mit Placebo hielt die schmerzlindernde Wirkung von 2,5 mg Naratriptan signifikant häufiger länger als 24 Stunden an.(16)

Eine weitere Doppelblindstudie, bei 613 Migränepatientinnen und -patienten, bestätigte die überlegene Wirkung von 2,5 bzw. 1 mg Naratriptan vier Stunden nach der Einnahme.(17)

In einer nur als Abstract veröffentlichten Doppelblindstudie, die 300 12- bis 17jährige Jugendliche mit Migräne umfasste, konnte dagegen im Vergleich zu Placebo keine signifikante Wirkung derselben Naratriptan-Dosen gezeigt werden.(18)

Ebenfalls gemäss einem Abstract ist Naratriptan weniger wirksam als orales Sumatriptan: 2,5 mg Naratriptan besserten innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme bei 63% der Patienten die Kopfschmerzen, 100 mg Sumatriptan bei 80%. Die Wirkung von Naratriptan hielt jedoch länger an, es kam seltener zu Kopfschmerz-Rückfällen als nach Sumatriptan.(19)

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Unerwünschte Wirkungen

Unter allen bisher verfügbaren Triptanen werden häufig Parästhesien oder andere ungewöhnliche Empfindungen (z.B. Wärme, Kälte, Brennen), Schmerzen oder Schweregefühl im Thorax- und Halsbereich, unangenehme Sensationen im Bereich von Nase und Nebenhöhlen, Schwindel und Müdigkeit beobachtet. Diese Symptome treten in der Regel bei mindestens 2%, teilweise (je nach Studie, besonders nach Sumatriptan subkutan oder per os sowie nach Zolmitriptan) bei mehr als 5% der Behandelten auf. Meistens handelt es sich um kurzdauernde Beschwerden. Allergische Reaktionen (Exantheme, sehr selten Anaphylaxie) können vorkommen. Die subkutane Injektion von Sumatriptan führt sehr oft zu Schmerzen oder Rötung an der Injektionsstelle. Der Sumatriptan-Nasenspray verursacht bei fast 25% der Behandelten eine Geruchs- oder Geschmacksstörung. Alle Triptane haben, besonders in höheren Dosierungen, das Potential zur vorübergehenden Erhöhung des Blutdrucks.

In den letzten Jahren sind mehrere Berichte über kardio- und zerebrovaskuläre Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von Sumatriptan veröffentlicht worden. In einer niederländischen Studie berichteten 8% der 1187 befragten Personen über Brustschmerzen unter Sumatriptan.(20)
Ein Zusammenhang mit einer koronaren Ischämie ist bisher nicht eindeutig geklärt, wird aber (u.a. auch von der amerikanischen Arzneimittelbehörde) als wahrscheinlich angenommen. Mehrere Fallberichte über Myokardinfarkte nach subkutaner oder oraler Verabreichung von Sumatriptan stützen diese Vermutung. Es sind auch Einzelfälle von ischämischen Veränderungen am Auge mit Sehkraftverlust nach Sumatriptan bekannt. Obwohl unter Naratriptan bisher noch kaum koronare Ischämien dokumentiert wurden, ist festzuhalten, dass generell auch die neueren Triptane zu Gefässspasmen im koronaren Bereich führen können. Klinisch relevante Durchblutungsstörungen unter Triptanen sind jedoch nach bisherigem Wissen sehr selten.

Wie die Ergotaminderivate können auch die Triptane - wahrscheinlich bei 1 bis 2% der Behandelten - im Zusammenhang mit ständig rezidivierenden Kopfschmerzen («rebound headache») zur Abhängigkeit führen. Betroffene Personen nehmen wöchentlich mehrfach (z.T. täglich mehrfach) Triptane ein. Diese Problematik ist sowohl mit Sumatriptan als auch mit den neueren Triptanen dokumentiert.(21,22)

Interaktionen

Sumatriptan und möglicherweise auch Zolmitriptan werden über die Monoaminoxidase-A (MAO-A) metabolisiert, eine Therapie mit Sumatriptan oder Zolmitriptan darf deshalb frühestens zwei Wochen nach Absetzen eines MAO-Hemmers begonnen werden. Wegen möglicher bedrohlicher Vasospasmen ist eine Kombination von Triptanen mit Ergotderivaten nicht zulässig. Zu berücksichtigen ist dabei, dass die Gefässwirkung von Ergotamin bis zu 24 Stunden anhalten kann. Auch die Gabe mit Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern wie Fluoxetin (Fluctine® u.a.) kann zur Verstärkung serotoninerger Effekte führen; in einzelnen Fällen kam es bei gleichzeitiger Einnahme mit Sumatriptan zu Schwäche, Hyperreflexie und Koordinationsstörungen.



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Indikation, Kontraindikationen, Dosierung


Triptane eignen sich zur Behandlung von schweren Migräneanfällen; Sumatriptan ist auch zur Akuttherapie von «Cluster Headaches» zugelassen. Zur prophylaktischen Migränebehandlung und zur Behandlung von hemiplegischer, ophthalmoplegischer oder Basilaris-Migräne sind sie nicht geeignet.

Triptane sind kontraindiziert bei Patienten mit Hypertonie und lokalen oder systemischen Gefässerkrankungen. Wegen fehlender Erfahrungen bzw. unzureichender Dokumentation wird eine Anwendung bei Kindern und älteren Menschen (über 65), sowie während der Schwangerschaft und der Stillzeit nicht empfohlen.

Subkutan wird Sumatriptan mit einem speziellen Pen in einer Dosis von 6 mg gegeben, die innerhalb von 24 Stunden höchstens einmal wiederholt werden darf. Die für die orale Verabreichung empfohlene initiale Dosis beträgt 25 bis 50 mg (innerhalb von 24 Stunden maximal 200 mg). Die mit dem Nasalspray verabreichte Dosis beträgt in der Regel 20 mg (höchstens 40 mg/Tag) und rektal werden 25 mg (höchstens 50 mg/Tag) verabreicht.

Naratriptan und Zolmitriptan werden in einer Dosis von 2,5 mg gegeben. Bei wiederholter Gabe sollte eine Tages-Höchstdosis von 5 mg (Naratriptan) bzw. 7,5 mg (Zolmitriptan) nicht überschritten werden.

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Stellenwert der Triptane

Die Fachleute sind sich einig, dass die Triptane für viele, die von schweren Migräneanfällen betroffen sind, gesamthaft einen spürbaren Fortschritt darstellen. Es handelt sich aber, wie oben ausgeführt, keineswegs um ganz problemlose Medikamente. Zudem sind die Triptane sehr teuer: Während z.B. eine Dosis (Migpriv®) knapp 3 Franken kostet, muss für Naratriptan oder Zolmitriptan mit dem Vierfachen, für orales Sumatriptan (50 mg) mit dem Fünffachen, für eine Sumatriptan-Injektion (6 mg) gar mit dem Zwanzigfachen gerechnet werden.

In den verschiedenen Studien war die Zahl derjenigen, die auch mit Placebo einen Behandlungserfolg erreichten, sehr variabel. Es kann jedoch angenommen werden, dass mittelschwere bis schwere Migräneanfälle innerhalb von zwei bis vier Stunden in 20 bis 40% auf eine Placebotherapie gut ansprechen. Demgegenüber ergeben nicht-injizierte Triptan-Präparate eine Erfolgsrate im Bereich von 50 bis 70%. Dieses Resultat wird in der Regel innerhalb von zwei Stunden erreicht, mit Naratriptan innerhalb von vier Stunden. Am wirksamsten ist die Sumatriptan-Injektion, die bei rund 80% aller Behandelten innerhalb von zwei Stunden zu einer Besserung führt. Mit anderen Worten: von 10 Personen, die mit einem Triptan behandelt werden, profitieren 3 bis 5 von der Behandlung mehr als von einer Placebotherapie. Problematisch ist, dass die Kopfschmerzen bei verhältnismässig vielen Behandelten einige Stunden nach der Triptanverabreichung (aber auch nach Placebo) erneut auftreten.

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Behandlungsstrategie

Migräneanfälle können in vielen Fällen erfolgreich mit den üblichen Schmerzmitteln (Acetylsalicylsäue, Paracetamol, nicht-steroidale Entzündungshemmer) behandelt werden. Je nach den Symptomen ist auch eine Kombination mit einem Antiemetikum wie Metoclopramid zu prüfen. Eine parenterale Behandlung kann mit Lysin-Acetylsalicylat (Aspégic®) intravenös durchgeführt werden. Diese Medikamente sollten möglichst früh und nicht zu niedrig dosiert verabreicht werden.

Bei Migräneanfällen, die auf diese Medikamente nicht reagieren, empfehlen viele Fachleute auch heute noch Dihydroergotamin (z.B. Dihydergot®), das in mehreren Darreichungsformen zur Verfügung steht. Es gibt auch verschiedene Kombinationspräparate von Ergotamin mit Coffein u.a. Die Ergotderivate sind nicht wirksamer oder besser verträglich als die Triptane, jedoch wesentlich billiger. Zudem sind Rückfälle von Kopfschmerzen nach Ergotderivaten seltener als nach Triptanen.

Triptane schliesslich sollen bei denjenigen Personen eingesetzt werden, die mit anderen Medikamenten keinen Erfolg erreichen oder diese schlecht vertragen. Kontraindikationen sollten streng beachtet werden, so sollten z.B. Triptane nicht früher als 24 Stunden nach einem Ergotderivat verabreicht werden. Schwerste Anfälle werden am besten mit einer Sumatriptan-Injektion behandelt. Die neueren Triptane sind noch vergleichsweise wenig dokumentiert. Ob sie gegenüber Sumatriptan tatsächlich einen Fortschritt darstellen, muss noch gezeigt werden. Um zu verhindern, dass sich eine Triptan-Abhängigkeit entwickelt, ist eine häufig repetierte Verabreichung unbedingt zu vermeiden. Bei Migräneanfällen, die sehr häufig rezidivieren, kann eine medikamentöse Migräneprophylaxe und allenfalls eine genauere diagnostische Klärung notwendig sein.

Trotz der Verfügbarkeit mehrerer Triptane bleiben im Zusammenhang mit Migräneanfällen Fragen, die nicht einfach zu lösen sind. Bei ein und derselben Person sind verschiedene Migräneanfälle keineswegs uniform. Deshalb ist im Einzelfall auch mit einer unterschiedlichen Wirksamkeit der verschiedenen Medikamente zu rechnen. Wenn einmal ein Anfall nicht auf gewöhnliche Schmerzmittel, sondern erst auf ein Triptan reagiert hat, bedeutet dies nicht, dass dies bei der nächsten Migräneattacke auch der Fall sein wird. Es ist deshalb schwierig, initial immer das in jeder Hinsicht ideale Medikament zu wählen.

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Literatur

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  2. Perry CM, Markham A. Drugs 1998; 55: 889-922
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  22. Limmroth V et al. Lancet 1999; 353: 378
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 20/No. 12
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Triptane zur Behandlung von Migräneanfällen (16. April 1999)
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