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Pharma-Kritik

Lepirudin

Katharina Spanaus
pharma-kritik Jahrgang 20 , Nummer 06, PK363
Redaktionsschluss: 15. Februar 1999
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Synopsis

Lepirudin (r-Hirudin, Refludan®) ist ein Hirudin-Analogon, das als parenterales Antikoagulans bei Personen mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Unter dem Namen Hirudin versteht man mehrere, in ihrer Struktur sehr ähnliche einsträngige Polypeptide. Diese sind das Produkt der Speicheldrüse des europäischen Blutegels (Hirudo medicinalis). Lepirudin ist ein rekombinantes Hirudin, das mit Hilfe gentechnisch veränderter Hefezellen hergestellt wird. Die Substanz bindet sich nicht-kovalent und, im Gegensatz zu Heparin, ohne die Hilfe von Kofaktoren an Thrombin und hemmt dessen prothrombotische Aktivität. Durch Bindung an freies und bereits fibringebundenes Thrombin kann Lepirudin die Aktivierung von Plättchen und Gerinnungsfaktoren und die Generierung von freien Fibrin-Monomeren aus Fibrinogen verhindern und somit auch die gerinnungsfördernde Aktivität von bereits bestehenden Gerinnseln hemmen.

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Pharmakokinetik

Nach intravenöser Verabreichung verteilt sich Lepirudin rasch im Extrazellularraum. Maximale Plasmaspiegel werden dosisunabhängig etwa 10 Minuten nach einer intravenösen Bolusinjektion erreicht. Zwischen den Lepirudin-Plasmaspiegeln und den Werten der «activated Partial Thromboplastin Time» (aPTT) findet sich ein enger Zusammenhang.(1)

Lepirudin wird in der Leber nur in geringem Ausmass metabolisiert; die Metaboliten sind biologisch aktiv. Wichtig ist die renale Ausscheidung: 33 bis 65% einer Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden, nur etwa 30% davon in metabolisierter Form. Bei jungen Freiwilligen betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit 1 bis 2 Stunden.

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Klinische Studien

Lepirudin ist in mehreren Studien insbesondere bei instabiler Angina pectoris geprüft worden. Kleinere Studien wurden auch bei anderen Indikationen intravenöser Antikoagulantien durchgeführt. Zugelassen ist das Medikament jedoch bisher nur als Antikoagulans bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie.

Beim Typ II der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT Typ II) werden Antikörper gebildet, die gegen den Komplex aus Heparin und Plättchenfaktor 4 gerichtet sind.(2) Über die Bindung an Rezeptoren auf der Zelloberfläche werden Thrombozyten aktiviert. So kann es nach einer Therapiedauer von 5 oder mehr Tagen zu einer Thrombozytopenie, zu arteriellen oder venösen Thrombosen und zu potentiell lebensbedrohlichen thromboembolischen Komplikationen kommen. Lepirudin bietet sich in dieser Situation als Alternative zu Heparin an, da keine Strukturverwandtschaft zwischen Heparin und Hirudin besteht und deshalb nicht mit einer Kreuzallergie zu rechnen ist.

In den beiden prospektiven Multizenter-Studien HAT-1 und HAT-2 wurde Lepirudin bei insgesamt 198 Patienten mit HIT Typ II eingesetzt.(3) Bisher ist erst eine dieser Studien (HAT-1) in den Einzelheiten veröffentlicht worden.(4) In dieser Studie wurde Lepirudin 56 Personen verabreicht, die von einer HIT-Typ-II mit thromboembolischen Ereignissen betroffen waren. Bis auf wenige Ausnahmen wurde die Diagnose mit Hilfe des «Heparin Induced Platelet Activation»-Tests gestellt. Das Medikament wurde intravenös gegeben (0,4 mg/kg als Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,15 mg/kg/h). Patienten, die zusätzlich Thrombolytika bekamen, erhielten eine reduzierte Dosis. Ziel war eine 1,5- bis 3fache Verlängerung der aPTT. Unter der Behandlung normalisierte sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 5 Tagen bei rund 90% der Patienten.(4) Nur 7 von 56 Behandelten (13%) starben oder erlitten eine erneute thromboembolische Komplikation oder mussten sich einer Amputation unterziehen. Dies entspricht einem deutlich günstigeren Verlauf als in einer historischen Kontrollgruppe von HIT-Typ-II-Patienten (n=120), bei der 43% die gleichen (kombinierten) Endpunkte erreichten.(3)

In der zweiten Studie (HAT-2) wurden allerdings nicht ebenso gute Resultate erreicht. Bei 69 Personen mit HIT Typ II und thromboembolischen Ereignissen wurde der kombinierte Endpunkt Tod/Amputation/Thromboserezidiv bei 18 (26%) beobachtet.(3)

In beiden Studien wurden auch Patienten erfasst, die Lepirudin erhielten, ohne bereits thromboembolische Ereignisse erlitten zu haben, sowie solche, die damit anlässlich von Bypass-Operationen behandelt wurden.(3)
Die Resultate bei diesen Patienten lassen sich aufgrund der verfügbaren Daten nicht adäquat beurteilen.
Ein Einzelfallbericht belegt die Möglichkeit der intraoperativen Anwendung von Lepirudin anlässlich einer Embolektomie bei einer Patientin mit Heparin-induzierten Antikörpern.(5)

Wie bereits erwähnt, wurde Lepirudin in verschiedenen Studien nicht bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie, sondern lediglich als Alternative zu unfraktioniertem Heparin geprüft. Eine dieser Studien bei akutem Herzinfarkt, in der dieselbe Lepirudin-Dosis wie in der oben erwähnten Studie bei Thrombozytopenie verwendet wurde, musste vorzeitig abgebrochen werden, da die 30-Tages-Mortalität in der Lepirudingruppe viel höher war als in der Heparingruppe.(6)

In der grossen OASIS-2-Studie bei Kranken mit instabiler Angina pectoris oder Herzinfarkt ohne ST-Veränderung wurde ebenfalls dieselbe Lepirudindosis gegen unfraktioniertes Heparin getestet. Innerhalb von sieben Tagen erreichten unter Heparin 4,2%, unter Lepirudin jedoch nur 3,6% der Behandelten den primären Endpunkt (kardiovaskulär bedingter Todesfall oder erneuter Herzinfarkt).(7)

Mit niedermolekularen Heparinen oder mit Danaparoid (Orgaran®, in der Schweiz nicht erhältlich) ist Lepirudin noch nicht verglichen worden.

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Unerwünschte Wirkungen

Blutungen und allergische Reaktionen sind die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Lepirudin. In den beiden erwähnten HAT-Studien bluteten 9% der Patienten aus Wunden, je 7% entwickelten Hämatome oder eine Hämaturie, 6% eine Blutung an der Punktionsstelle, 4% Nasenbluten, je 3% rektale Blutungen oder einen postoperativen Hämothorax, 2% vaginale Blutungen und je 1% sonstige gastrointestinale oder Lungenblutungen.(8) Im Zeitraum von etwa einem Monat benötigten rund 19% der Behandelten eine Transfusion - in einer historischen Vergleichsgruppe betrug diese Zahl lediglich 7%.(9) Gemäss den genaueren Zahlen der HAT-1-Studie hatten in dieser knapp 40% von 71 Behandelten Blutungen; tödliche oder intrazerebrale Blutungen wurden jedoch nicht beobachtet.(4) Eine zusätzliche thrombolytische Therapie und - in geringerem Ausmass - ein höheres Alter waren mit einem höheren Blutungsrisiko assoziiert.

Wie oben erwähnt musste eine als grosse Studie geplante Untersuchung bei akutem Herzinfarkt abgebrochen werden. Für den Studienabbruch war die hohe Inzidenz von Hirnblutungen in der Lepirudingruppe (3,4% von 148 Patienten) verantwortlich.(6) Unter Berücksichtigung weiterer, mit anderen Hirudinen gewonnener Resultate ist anzunehmen, dass relativ hoch dosiertes Lepirudin in Kombination mit Thrombolytika und Acetylsalicylsäure ein erhebliches Blutungsrisiko darstellt.(6)

Lepirudin ist ein körperfremdes Eiweiss und besitzt somit Antigeneigenschaften. Bei Patienten mit HIT Typ II konnten nach einer Behandlung während sechs oder mehr Tagen in etwa 46% der Fälle Anti-Hirudin-Antikörper vom IgG-Typ nachgewiesen werden.(10) Die Bedeutung dieser IgG-Antikörper ist nicht vollständig klar. Im Gegensatz zu den Heparin-induzierten Antikörpern kommt es nicht zu einer Wirkungsabschwächung, in einigen Fällen schien die Gerinnungshemmung tendenziell sogar verstärkt zu werden. Aus Folgeuntersuchungen ist bekannt, dass die positiven Titer mindestens 2 Jahre fortbestehen können.

Allergische Hautreaktionen wie Ekzeme und makulopapulöse Exantheme traten bei 4% der HIT-Patienten auf, Fieber bei 7% und lokale Reaktionen an der Einstichstelle bei 0,5%. Nach Angaben des Herstellers sind unter Lepirudin Einzelfälle von anaphylaktischen Reaktionen, Bronchospasmus, Larynx- oder Angioödemen aufgetreten.
In den HAT-Studien entwickelten 2% Patienten eine Niereninsuffizienz; ein Zusammenhang mit dem Medikament ist jedoch nicht gesichert.(8)

Erfahrungen zur wiederholten oder Langzeitanwendung von Lepirudin gibt es derzeit noch nicht.

Interaktionen

Vorsicht ist angezeigt, wenn Patienten weitere, die Blutgerinnung hemmende Medikamente erhalten. Eine gleichzeitige Gabe mit Thrombolytika wie Alteplase (Actilyse®) oder Streptokinase (Kabikinase®, Streptase®) kann die gerinnungshemmende Wirkung von Lepirudin verstärken und das Blutungsrisiko erhöhen. Auch eine gleichzeitige Behandlung mit Plättchenhemmern könnte zu einem überadditiven Effekt auf die Blutgerinnung führen.


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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Lepirudin (Refludan®) ist als Lyophilisat in Flaschen zu 50 mg erhältlich. Vom Hersteller wird bisher nur die intravenöse Verabreichung von Lepirudin empfohlen. Die Behandlung soll mit einem Bolus (0,4 mg/kg) eingeleitet und mit einer kontinuierlichen Infusion (0,15 mg/kg/h) fortgeführt werden.

Im weiteren soll die Dosierung der aPTT angepasst werden, wobei ein Zielbereich vom 1,5- bis zum 3fachen des Ausgangswertes anzustreben ist. Bei einem Körpergewicht von mehr als 110 kg darf die Dosis nicht mehr gewichtsabhängig gesteigert, bei Patienten, die gleichzeitig Thrombolytika erhalten, muss sie reduziert werden. Kontrollen der aPTT sind 4 Stunden nach Beginn der Behandlung oder nach einer Dosisänderung und im weiteren Verlauf täglich notwendig. Liegt der aPTT-Wert oberhalb des Zielbereiches, so wird empfohlen, die Therapie für 2 Stunden zu unterbrechen und nachher mit der halben Infusionsgeschwindigkeit weiterzufahren. Vor der Umstellung auf orale Antikoagulantien ist die Dosis bis zum Erreichen der unteren Grenze des aPTT-Zielbereiches zu reduzieren, erst dann soll mit der oralen Therapie begonnen werden. Bei reduzierter Nierenfunktion (auch bei älteren Personen) ist die Halbwertszeit von Lepirudin verlängert; die Dosis muss entsprechend kleiner gewählt werden: bereits bei einem Kreatininspiegel von über 140 mmol/l sollte sie auf die Hälfte reduziert werden. Kontraindiziert ist Lepirudin bei Kreatininwerten über 500 mmol/l und bei Personen mit einem erhöhten Blutungsrisiko. Wegen fehlender Erfahrungen soll auch die Anwendung bei Kindern, in der Schwangerschaft und in der Stillzeit vermieden werden.

Bei einer Erhaltungsdosis von 0,15 mg/kg/h ist für einen 70 kg schweren Patienten mit täglichen Kosten von etwa CHF 760.- zu rechnen.

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Kommentar

Lepirudin ist ein rekombinantes Hirudin, das sich in seiner chemischen Struktur vollständig und im Wirkungsmechanismus teilweise von Heparin unterscheidet. Auch wenn bisher nur sehr limitierte Daten vorhanden sind, gilt es als Mittel der Wahl bei der Behandlung der Heparin-induzierten Thrombozytopenie vom immunologischen Typ. Lepirudin ermöglicht eine Gerinnungshemmung, ohne dass eine Kreuzreaktion der Antikörper zu befürchten ist und sein Plasmaspiegel sollte auf Grund der kurzen Halbwertszeit gut steuerbar sein. Die Differenz zwischen therapeutischen und toxischen Spiegeln (mit der Gefahr erheblicher Blutungen) ist jedoch sehr klein. Ein Antidot ist bisher nicht bekannt. Als alternative Behandlung der HIT kommt Danaparoid in Frage.(11) Dieses ist jedoch noch nicht offiziell verfügbar. Ob sich das sehr teure Lepirudin noch in weiteren Indikationsbereichen einen Platz schaffen kann, ist vorderhand noch ganz unbestimmt, fehlen doch bis anhin Vergleichsstudien mit den niedermolekularen Heparinen.

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Literatur

  1. Bridey F et al. Am J Hematol 1995; 49: 67-72
  2. Warkentin TE et al. Thromb Haemost 1998; 79; 1-7
  3. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). European Public Assessment Report - Refludan (Lepirudin). http://www.eudra.org/humandocs/PDFs/EPAR/003097en.pdf
  4. Greinacher A et al. Circulation 1999; 99: 73-80
  5. Schmidt OH, Lang W. N Engl J Med 1997; 337: 1389
  6. Neuhaus KL et al. Circulation 1994; 90: 1638-42
  7. Yusuf S, OASIS-2 Investigators. Lancet 1999; 353: 429-38
  8. Adkins JC, Wilde MI. BioDrugs 1998; 10: 227-55
  9. Camez A. Presse Med 1998; 27 (Suppl 2): 28-30
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 20/No. 06
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Lepirudin (15. Februar 1999)
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