Tolterodin

Synopsis

Tolterodin (Detrusitol®) ist ein neues Anticholinergikum, das zur Behandlung der hyperaktiven Blase empfohlen wird.

Chemie/Pharmakologie

Tolterodin ist wie andere Anticholinergika ein tertiäres Amin; die Substanz wirkt als spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. In vitro und im Tierversuch übt Tolterodin eine ausgeprägte Wirkung auf die glatte Muskulatur der Blasenwand (Detrusor) aus. Im Vergleich mit Oxybutynin (Ditropan®), einem anderen «urologischen» Anticholinergikum, hat Tolterodin eine ähnlich starke Hemmwirkung auf Detrusorkontraktionen. Die Aktivität der Speicheldrüsen wird dagegen von Tolterodin weniger stark gehemmt als von Oxybutynin.(1) Da für Tolterodin keine Selektivität für einzelne Subtypen der Muskarinrezeptoren nachgewiesen werden konnte, wird die «selektive» Wirkung von Tolterodin als funktionell bezeichnet.(1) Der Hydroxymethyl-Metabolit von Tolterodin trägt in der Regel wesentlich zur Wirkung des Medikamentes bei (siehe unten); er hat grundsätzlich die gleichen Wirkungen wie Tolterodin selbst.(lit)

Pharmakokinetik


Nach oraler Verabreichung wird Tolterodin rasch resorbiert. Etwa 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme werden maximale Plasmaspiegel erreicht. Das Medikament unterliegt normalerweise einem ausgeprägten präsystemischen Metabolismus, wobei der aktive 5-Hydroxymethylmetabolit entsteht. Diese Biotransformation beruht auf dem Zytochrom CYP2D6, welches polymorph vererbt wird. Die Mehrheit der Bevölkerung gehört zu den «extensive metabolizers»: bei diesen Personen wird Tolterodin nur zu rund 17% bioverfügbar und die Wirkung des Medikamentes beruht vorwiegend auf dem Hydroxymethylmetaboliten. Wird das Medikament mit dem Essen zusammen eingenommen, so beträgt die Bioverfügbarkeit rund 25%. Die Eliminationshalbwertszeit von Tolterodin beträgt 2 bis 3 Stunden, diejenige des aktiven Metaboliten 3 bis 4 Stunden.(4)
Die Ausscheidung erfolgt im wesentlichen in Form inaktiver Metaboliten über die Nieren.Weniger als 10% der Bevölkerung haben einen CYP2D6-Mangel und sind deshalb «poor metabolizers». Bei diesen wird Tolterodin zu etwa 65% biologisch verfügbar und ist selbst für die Wirkung verantwortlich. In diesen Fällen werden via das Zytochrom CYP3A4 inaktive Metaboliten gebildet, Tolterodin hat eine wesentlich längere Halbwertszeit (8 bis 10 Stunden) und der Hydroxymethylmetabolit ist nicht nachweisbar.(3) Bei Personen mit Leberzirrhose finden sich höhere Plasmaspiegel und eine längere Halbwertszeit als bei Gesunden.(4) Untersuchungen zur Kinetik bei Niereninsuffizienz liegen bisher nicht vor.

Klinische Studien

Anticholinergika sind in erster Linie bei Detrusorinstabilität von Nutzen. Das am meisten störende Symptom der Detrusorinstabilität ist die Dranginkontinenz. Dranginkontinenz ist die häufigste Form der Inkontinenz bei Frauen im höheren Alter, kommt aber auch bei älteren Männern vor.(5)
Neben der Detrusorinstabilität kann auch eine Detrusorhyperreflexie zur Inkontinenz führen; man spricht dann von Reflexinkontinenz. Diese Inkontinenzform wird z.B. bei Personen mit multipler Sklerose oder Paraplegie beobachtet. Eine sensorische Dranginkontinenz verursacht ähnliche Symtome, es lässt sich jedoch keine Detrusorhyperaktivität nachweisen.

Tolterodin wurde in mehreren Doppelblindstudien bei Personen mit hyperaktiver Blase mit Placebo verglichen. Das aktive Medikament wurde 2mal täglich in einer Dosis von 0,5 bis 4 mg verabreicht. Tolterodin-Tagesdosen von 2 mg und mehr führten zu einer gegenüber Placebo signifikanten Abnahme der Miktionsfrequenz und zu einer signifikanten Erhöhung des mittleren Miktionsvolumens.(6) Die Zahl der Inkontinenzepisoden wurde jedoch in diesen Studien von Tolterodin meistens nicht signifikant beeinflusst.(6,7) Mit einer Analogskala wurden urologische Symptome auch subjektiv erfasst; dosisabhängig zeigte sich innerhalb von zwei Wochen eine Besserung, die allerdings nicht in allen Studien signifikant war.(7,8)

In drei zwölfwöchigen Doppelblindstudien wurde Tolterodin mit Oxybutynin verglichen. Eine dieser Studien ist in den Einzelheiten veröffentlicht worden: 293 Personen mit hyperaktiver Blase (75% Frauen) erhielten Tolterodin (2mal 2 mg/Tag, n=118), Oxybutynin (3mal 5 mg/Tag, n=118) oder Placebo (n=57). Im Vergleich mit der Placebogruppe wurde die Häufigkeit von Inkontinenzepisoden nur von Oxybutynin signifikant beeinflusst. Unter Oxybutynin nahm die Zahl von Inkontinenzen um 71% ab, unter Tolterodin um 47%, unter Placebo um 19%. Weitere Symptome wurden von den beiden aktiven Medikamenten ähnlich vorteilhaft verändert: die Miktionsfrequenz nahm um rund 20% ab und das mittlere Miktionsvolumen nahm um rund 30 ml pro Miktion zu. Rund die Hälfte aller Personen berichtete über eine Abnahme der subjektiven Blasenbeschwerden; diese Besserung wurde in gleichen Ausmass auch in der Placebogruppe beobachtet.(9)

In einem weiteren Bericht sind vier recht unterschiedliche Doppelblindstudien zusammengefasst, in denen insgesamt 1120 Personen mit hyperaktiver Blase während 12 Wochen behandelt wurden. Neben der bereits erwähnten Studie sind auch Studien ohne aktive Kontrolle bzw. ohne Placebokontrolle berücksichtigt. Gemäss den nicht näher detaillierten Daten konnte die Häufigkeit von Inkontinenzepisoden mit Oxybutynin um etwa 60%, mit Tolterodin um rund 40% und mit Placebo um etwa 25% gesenkt werden. Die aktive Therapie mit Oxybutynin oder Tolterodin führte zur Abnahme der Miktionsfrequenz um 20% sowie zu einer Zunahme des Miktionsvolumens. Aus der Sicht der Patientinnen und Patienten kam es unter Placebo in 39%, unter Tolterodin in 41 bis 52% und unter Oxybutynin in 50% zu einer Besserung. Etwa 10% der Behandelten (in allen Gruppen) stellten eine Verschlechterung fest.(lit)

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Tolterodin sind Mundtrockenheit, Dyspepsie, Kopfschmerzen, Obstipation und reduzierte Tränenproduktion. Die Symptome sind mindestens teilweise dosisabhängig. Unter der (heute nicht empfohlenen) Tagesdosis von 8 mg sind vermehrt «anticholinergische» Nebenwirkungen - insbesondere auch eine deutliche Zunahme des Restharnvolumens - beobachtet worden. Über mehrere Fälle von Harnverhaltung wurde berichtet.

Mundtrockenheit ist unter Tolterodin seltener als unter Oxybutynin. Gemäss der oben beschriebenen Zusammenfassung klagten in der Placebogruppe 16%, unter Tolterodin (4 mg/Tag) 40% und unter Oxybutynin (15 mg/Tag) 78% der Behandelten über Mundtrockenheit.(10)

Klinisch relevante EKG-Veränderungen konnten bisher unter Tolterodin nicht registriert werden. Tolterodin führt dosisabhängig zu einer leichten Zunahme der Herzfrequenz.(6)

Generell scheint Tolterodin in üblichen therapeutischen Dosen weniger Nebenwirkungen als andere Anticholinergika zu verursachen; dabei ist allerdings zu bedenken, dass in den Studien nur Personen behandelt wurden, die vorher keine grösseren Probleme mit Anticholinergika hatten.


Interaktionen

Bisher ist noch kaum über klinisch relevante Interaktionen mit Tolterodin berichtet worden. Da aber die Zytochrome CYP2D6 und CYP3A4 für die Biotransformation verantwortlich sind, können Interaktionen nicht definitiv ausgeschlossen werden. Dies gilt insbesondere für die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Hemmer wie z.B. Erythromycin (Erythrocin® u.a.) oder die Azol-Antimykotika. Bei gesunden Personen fanden sich keine Hinweise auf eine Interaktion mit dem in den USA verwendeten Antikoagulans Warfarin oder mit oralen Kontrazeptiva.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Tolterodin (Detrusitol®) ist in der Schweiz als Filmtabletten zu 1 mg und 2 mg erhältlich. Das Präparat ist rezeptpflichtig, aber zur Zeit nicht kassenzulässig. Für Personen mit hyperaktiver Blase beträgt die übliche Dosierung 2mal 2 mg täglich. Bei Leberinsuffizienz soll die Dosis auf die Hälfte reduziert werden. Schwangere und stillende Frauen sowie Kinder sollen kein Tolterodin einnehmen, da die Verträglichkeit des Präparates für diese Personengruppen nicht dokumentiert ist.

Wie andere Anticholinergika ist Tolterodin ferner bei Personen mit Harnretention, unbehandeltem Engwinkelglaukom, schwerer Colitis ulcerosa und Myasthenia gravis kontraindiziert.

Eine einmonatige Behandlung mit Tolterodin (2mal 2 mg/Tag) kostet 105 Franken. Eine entsprechende Behandlung mit Oxybutynin (Ditropan®) kostet dagegen nur knapp 52 Franken.

Kommentar

Bei der Behandlung der Dranginkontinenz steht die medikamentöse Therapie nicht im Vordergrund. Gut motivierte Personen erreichen bei Detrusorinstabilität mit einem Blasentraining häufig eine zufriedenstellende Besserung.(5) Anticholinergika sind zwar nützliche Adjuvantien, verursachen jedoch besonders bei älteren Leuten störende Nebenwirkungen.

Mit Tolterodin steht nun ein weiteres Anticholinergikum zur Behandlung der hyperaktiven Blase zur Verfügung. Im Vergleich mit dem bisher als beste Option betrachteten Oxybutynin führt Tolterodin offenbar zu weniger «anticholinergischen» Symptomen; insbesondere wird unter Tolterodin seltener eine Mundtrockenheit beobachtet. Ob Tolterodin allerdings die Symptome einer hyperaktiven Blase ebenso wirksam wie Oxybutynin reduziert, ist bisher nicht überzeugend nachgewiesen. In mehreren Studien vermochte Tolterodin die Häufigkeit der Inkontinenzepisoden nicht signifikant zu beeinflussen.

Das neue Medikament kostet doppelt so viel wie Oxybutynin, d.h. täglich 3 Franken 50. Es lohnt sich deshalb sicher, eine Dranginkontinenz zunächst mit einer nicht-medikamentösen (nebenwirkungsfreien!) Behandlung anzugehen. Auch ein Therapieversuch mit Oxybutynin (oder allenfalls einem anderen älteren Anticholinergikum) ist angezeigt, da ja längst nicht alle Behandelten unerträgliche Nebenwirkungen haben.

Literatur

  1. 1) Nilvebrant L et al. Eur J Pharmacol 1997; 327: 195-207
  2. 2) Nilvebrant L et al. Pharmacol Toxicol 1997; 81: 169-72
  3. 3) Brynne N et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 529-39
  4. 4) Hills CJ et al. Drugs 1998; 55: 813-20
  5. 5) Beutler M. pharma-kritik 1994; 16: 21-4
  6. 6) Larsson G et al. Urology 1999; 53: 990-8
  7. 7) Van Kerrebroeck PEVA et al. Neurourol Urodynam 1998; 17: 499-512
  8. 8) Rentzhog L et al. Br J Urol 1998; 81: 42-8
  9. 9) Abrams P et al. Br J Urol 1998; 81: 801-10
  10. 10) Appell RA. Urology 1997; 50 (Suppl 6A): 90-6

Standpunkte und Meinungen

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Tolterodin (20. August 1999)
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