Pegylierte Alpha-Interferone

Synopsis

Alpha-Interferone werden zur Behandlung chronischer viraler Hepatitiden und verschiedener hämatologischer und solider Malignome eingesetzt. Neu wurden zwei pegylierte Alpha-Interferone für die Behandlung der chronischen Hepatitis C registriert, nämlich Peginterferon alpha-2a (PEG-IFN a2a, Pegasys®) und Peginterferon alpha-2b (PEG-IFN a2b, PegIntron®).

Chemie/Wirkungsmechanismus

Pharmakokinetik

Im Gegensatz zu den nicht-pegylierten Interferonen, die eine Eliminations-Halbwertszeit von 3 bis 8 Stunden haben und deshalb mehrmals wöchentlich injiziert werden müssen,(1) besitzen die Peginterferone einen Retardeffekt. Sie werden nach subkutaner Injektion verzögert resorbiert: bei PEG-IFN a2a werden maximale Plasmaspiegel nach 80 und bei PEG-IFN a2b nach 20 Stunden erreicht. Nicht-pegylierte Interferone werden sowohl renal als auch hepatisch eliminiert, pegylierte Interferone dagegen vorwiegend hepatisch. Sie sind bei therapeutischer Anwendung über mehrere Tage hinaus im Blut messbar; die terminale Halbwertszeit beträgt 77 Stunden bei PEG-IFN a2a, 40 Stunden bei PEG-IFN a2b. Gezeigt wurde ausserdem, dass sich während langdauernder Anwendung bei chronischer Hepatitis C die Elimination weiter verlangsamt und damit das Risiko für unerwünschte Wirkungen zunimmt.(lit)

Klinische Studien

Monotherapie der chronischen Hepatitis C

In einer Dosisfindungsstudie mit PEG-IFN a2a wurde eine dosisabhängige Hemmung der Virusreplikation dokumentiert. Die maximale Wirksamkeit wurde dabei mit einer wöchentlichen Injektion von 180 mg erreicht.(5)

In einer grösseren randomisierten Studie wurden 531 Personen mit einer histologisch gesicherten chronischen Hepatitis C mit PEG-IFN a2a oder IFN a2a behandelt. Alle hatten zuvor noch kein Interferon erhalten und hatten einen positiven HCV-RNA-Nachweis (mehr als 2000 Kopien/ml) und erhöhte Transaminasenwerte (ALT=GPT). IFN a2a wurde 3mal wöchentlich verabreicht (6 Mio IU für 12 Wochen, gefolgt von 3 Mio IU für 36 Wochen), PEG-IFN a2a einmal wöchentlich (180 mg für 48 Wochen). Eine bis 24 Wochen nach Therapieende anhaltende Hemmung der Virusreplikation wurde mit PEG-IFN a2a bei 39%, mit IFN a2a nur bei 19% erreicht.(6)

In einer ähnlichen Studie wurden knapp 300 Kranke mit einer chronischen Hepatitis C und Zeichen einer Leberzirrhose oder fibrosierender Brückenbildung in der Leberbiopsie untersucht. Personen mit einer dekompensierten Zirrhose oder mit hämatologischen Veränderungen (z.B. Thrombozyten unter 75'000 pro mm³) wurden ausgeschlossen. Behandelt wurde nach dem Zufall mit einmal wöchentlich 90 oder 180 mg PEG-IFN a2a oder mit dreimal wöchentlich 3 Mio IU IFN a2a. Unter dem Peginterferon ergab sich eine anhaltende Hemmung der Virusreplikation bei 15% bzw. 30% der Behandelten, unter dem nicht-pegylierten Interferon nur bei 8%.(7)

Durch die Kombination von Alpha-Interferonen mit Ribavirin (Rebetol®) wird die Chance für eine anhaltende Hemmung der Virusreplikation erhöht. Die Kombinationstherapie gilt heute als erste Wahl, wenn eine chronische Hepatitis C behandelt werden soll.

In einer dreiarmigen randomisierten Studie wurden 1530 Personen mit einer vorher unbehandelten chronischen Hepatitis C für 48 Wochen behandelt. Sie erhielten entweder (1) IFN a2b (3mal wöchentlich 3 Mio IU) plus Ribavirin (1000 bis 1200 mg/Tag) oder (2) PEG-IFN a2b (wöchentlich 1,5 mg/kg) plus Ribavirin (800 mg/Tag) oder (3) PEG-IFN a2b (wöchentlich 1,5 mg/kg für 4 Wochen, gefolgt von wöchentlich 0,5 mg/kg) plus Ribavirin (1000 bis 1200 mg/Tag). In der Gruppe (2) war eine anhaltende Hemmung der Virusreplikation mit 54% etwas häufiger als in den beiden anderen Gruppen (je 47%). Der Unterschied kam durch eine höhere Erfolgsrate bei den mit dem HCV-Genotyp 1 Infizierten zustande (42% gegenüber 34% und 33%). Bei den Genotypen 2 und 3 betrugen die Erfolgsraten in allen Gruppen etwa 80%. Aufgrund der Studienresultate bleibt die optimale Dosierung in der Kombinationstherapie von PEG-IFN a2b und Ribavirin vorläufig unklar: Wäre die Dosis von 1,0 mg/kg PEG-IFN a2b wie bei der Monotherapie der Dosis von 1,5 mg/kg ebenbürtig? Und wäre eine "normale" Ribavirin-Dosis (1000 bis 1200 mg/Tag) wirksamer?(9)

Unerwünschte Wirkungen

Eine Behandlung mit Alpha-Interferonen verursacht sehr häufig unerwünschte Wirkungen. Daran ändern auch die pegylierten Formen nichts. Eine Mehrheit der Behandelten leidet an grippeähnlichen Symptomen nach den Injektionen. Fieber, Muskel-, Gelenk- und Kopfschmerzen sprechen meistens auf Paracetamol an. Die Intensität der Beschwerden nimmt im Verlauf der Behandlung häufig ab. Schwieriger zu beeinflussen sind Müdigkeit, Schwäche, Appetitverminderung und Gewichtsverlust. Häufig sind auch Haarausfall, Juckreiz, Hautausschläge, Brechreiz, Durchfall und Bauchschmerzen sowie Konzentrationsstörungen, Reizbarkeit und Angst.(1)

Bedeutsame Nebenwirkungen treten gemäss einer neueren Übersicht bei 10% bis 17% aller Behandelten auf.(11) Sie betreffen hauptsächlich die Psyche, das Immunsystem und die Blutbildung.(12) Depressionen unterschiedlicher Ausprägung werden in 14 bis 39% der Behandlungen beobachtet und sind einer der wichtigsten Gründe für einen Behandlungsabbruch. Suizide, Delirien und andere psychotische Störungen wurden beschrieben, sind allerdings selten. Auch Ribavirin kann psychiatrische Probleme verursachen. In den kontrollierten Studien waren psychiatrische Störungen unter der Kombinationsbehandlung tendenziell häufiger als unter Interferon allein. Weniger gut bekannt, aber ebenfalls relativ häufig sind Autoimmunstörungen, besonders die Autoimmunthyreoiditis. Bei je etwa 3% der Behandelten kommt es in diesem Zusammenhang zu einer Hyper- bzw. zu einer Hypothyreose. Auch andere Autoimmunkrankheiten werden mit Interferon-Behandlungen in Verbindung gebracht, sie sind aber seltener (Diabetes mellitus, Lupus-Syndrom, Myasthenie, hämolytische Anämie u.a.). Vorbestehende Autoimmunkrankheiten können sich unter Interferon verschlechtern. Eine Autoimmun-Hepatitis stellt eine Kontraindikation für die Interferon-Behandlung dar.

Alle Blutzellen nehmen unter einer Interferon-Behandlung fast regelmässig ab. Neutropenien oder Thrombozytopenien werden bei 10% bis 50% beobachtet und bedingen eine Reduktion der Dosis. Hämolytische Anämien kommen vor allem unter kombinierter Behandlung mit Interferon und Ribavirin vor. Andere schwerwiegende Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonien, Proteinurie und nephrotisches Syndrom, Herzrhythmusstörungen (Tachykardien, Vorhofflimmern, AV-Block) und kardiale Ischämien sind seltener.

Die unerwünschten Wirkungen der Peginterferone sind weitgehend mit denjenigen der nicht-pegylierten Interferone identisch.3(1,2) Lokale Reaktionen an der Einstichstelle und Blutbild-veränderungen waren jedoch in den Studien unter Peginterferonen häufiger als unter den Vergleichsmedikamenten.

Dosierung/Verabreichung/Kosten

Literatur

1. 1) Flückiger A. pharma-kritik 1996; 18: 37-40
2. 2) Harris JM et al. Clin Pharmacokin 2001; 40: 539-51
3. 3) Perry AM, Jarvis B. Drugs 2001; 61: 2263-88
4. 4) Glue P et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 556-67
5. 5) Reddy KR et al. Hepatology 2001; 33: 433-8
6. 6) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2000; 343: 1666-72
7. 7) Heathcote EJ et al. N Engl J Med 2000; 343: 1673-80
8. 8) Lindsay KL et al. Hepatology 2001; 34: 395-403
9. 9) Manns MP et al. Lancet 2001; 358: 958-65
10. 10) http://www.natap.org/2001/ddw/pegylated052301.htm
11. 11) Gervais A et al. Drug Saf 2001; 24: 375-84
12. 12) Gysling E. pharma-kritik 2001; 23: 15-6

Standpunkte und Meinungen

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