Exenatid

Synopsis

Exenatid (Byetta®) ist ein Inkretinmimetikum, das zur parenteralen Therapie des Typ-2-Diabetes empfohlen wird.

Chemie/Pharmakologie

Exenatid ist das gentechnisch hergestellte Exendin-4, ein Polypeptid aus 39 Aminosäuren, das natürlicherweise im Speichel einer giftigen Echse (der amerikanischen Gila-Krustenechse) gefunden wird. Exenatid gleicht dem menschlichen Glukagonähnlichen Peptid des Typs 1 («Glucagon-like peptide 1», GLP-1): etwas mehr als die Hälfte der Aminosäuresequenz stimmt überein. Exenatid bindet sich an GLP-1-Rezeptoren der Beta- Inselzellen im Pankreas und vermittelt so unter anderem eine verstärkte Insulinsekretion. Ausserdem wird eine Verminderung der Glukagon-Sekretion beobachtet. Diese Wirkungen sind umso stärker ausgeprägt, je höher die Blutzuckerspiegel sind. Exenatid verzögert ferner die Magenentleerung und damit die Resorption von Glukose aus dem Magen-Darm-Trakt nach Nahrungsaufnahme. Dies soll hauptsächlich dafür verantwortlich sein, dass mit Exenatid Behandelte weniger Nahrung zu sich nehmen. Unklar ist, ob bestimmten in vitro beobachteten Phämomenen wie z.B. einer vermehrten Synthese von Proinsulin eine klinische Bedeutung zukommt.(1)

Pharmakokinetik

Exenatid wird als Polypeptid im Magen-Darm-Trakt abgebaut und muss daher parenteral verabreicht werden. Nach subkuta-ner Injektion von 10 µg werden nach etwa 2 Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht. Die systemische Verfügbarkeit von Exenatid ist bei der Injektion in den Oberarm, die Bauchdecken oder den Oberschenkel vergleichbar. Im Gegensatz zu GLP-1 ist Exenatid resistent gegen den Abbau durch die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Exenatid beträgt etwa 2,5 Stunden. Die Elimination erfolgt praktisch ausschliesslich über die Nieren, wo Exenatid in den Glomeruli filtriert und in den Tubuli durch Proteolyse inaktiviert wird.(1)

Klinische Studien

Die Wirkung von Exenatid auf die Blutzuckereinstellung wurde in mehreren Studien mit Placebo und in zwei offen geführten Studien mit Insulin-Analoga verglichen. Untersucht wurden jeweils Personen mit Typ-2-Diabetes und ungenügend kontrollierten Blutzuckerwerten unter oralen Antidiabetika. Exenatid wurde mit Ausnahme einer kleinen, kurzdauernden Studie jeweils zusätzlich zu oralen Antidiabetika verabreicht.

377 Personen, die unter Therapie mit einem Sulfonylharnstoff HbA1c-Werte zwischen 7 und 11% aufwiesen, wurden in einer placebokontrollierte Studie untersucht. Sie wurden nach dem Zufall in drei Gruppen eingeteilt und erhielten für 30 Wochen zusätzlich zur bisherigen Therapie Placebo oder Exenatid. Die Exenatid-Dosis betrug zu Beginn bei allen zweimal täglich 5 µg, nach 4 Wochen wurde in der einen Gruppe auf zweimal täglich 10 µg gesteigert. Am Ende der Behandlungsphase hatten die HbA1c-Werte in den Exenatid-Gruppen stärker abgenommen als in der Placebogruppe (um 0,5% und 0,9% gegenüber 0,1%). Unter Exenatid nahm das durchschnittliche Körpergewicht etwas mehr ab als in der Placebogruppe (um 0,9 kg und 1,6 kg gegenüber 0,6 kg).(2)

Ganz ähnlich aufgebaut waren zwei weitere placebokontrollierte Studien, eine bei 336 Personen, die mit Metformin (Glucophage® u.a.) und eine bei 733 Personen, die mit einer Kombination von Metformin und Sulfonylharnstoff behandelt gewesen waren. Beobachtet wurde jeweils eine stärkere Abnahme der HbA1c-Werte unter Exenatid nach 30 Wochen Behandlung: in den Gruppen mit der niedrigeren Exenatid-Dosis betrug die Abnahme 0,4% bzw. 0,6%, in den Gruppen mit der höheren Dosis jeweils 0,8% und in den Placebogruppen 0,1%. Die durchschnittliche Abnahme des Körpergewichts betrug in den Exenatid-Gruppen zwischen 1,6 kg und 2,8 kg gegenüber 0,3 kg bis 0,9 kg unter Placebo.(3,4)

In eine kleinere, kürzer dauernde Studie wurden 233 Personen aufgenommen, die mit Rosiglitazon (Avandia®) oder Pioglitazon (Actos®), meistens in Kombination mit Metformin behandelt waren. Exenatid wurde in einer Dosis von initial 5 µg für 4 Wochen und danach 10 µg zweimal täglich verabreicht. Nach 16 Wochen hatten in der Exenatid-Gruppe die HbA1c-Werte um durchschnittlich 0,9% abgenommen (Placebogruppe: plus 0,1%), das Körpergewicht um durchschnittlich 1,8 kg (Placebogruppe: minus 0,4 kg).(5)

551 Diabeteskranke mit einem HbA1c-Wert zwischen 7% und 10% unter Behandlung mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff wurden in eine offen geführte Vergleichsstudie mit dem langwirkenden Insulin-Glargin (Lantus®) aufgenommen. Sie erhielten zusätzlich zur bisherigen Therapie nach dem Zufall für 26 Wochen zweimal täglich Exenatid (4 Wochen 5 µg, danach 10 µg) oder einmal täglich Insulin-Glargin. Letzteres wurde mit einer Dosis von 10 IE begonnen und dann alle 3 Tage um 2 IE gesteigert, bis ein Nüchtern-Blutglukosewert unter 5,6 mmol/l erreicht war. Dieses Ziel erreichten 22% in der Insulin-Gruppe (durchschnittliche Tagesdosis bei Studienende 25 IE) gegenüber 9% in der Exenatid-Gruppe. Der durchschnittliche HbA1c-Wert – der primäre Endpunkt der Studie – nahm in beiden Gruppen um 1,1% ab. Während die Teilnehmenden in der Exenatid-Gruppe an Gewicht abnahmen (um 2,3 kg), nahmen diejenigen in der Insulin-Gruppe zu (um 1,8 kg).(6)

Ebenfalls offen geführt wurde eine Vergleichsstudie von Exenatid mit einem biphasischen Insulin-Aspart-Präparat (NovoMix® 30), das zweimal täglich verabreicht wurde. 501 Personen wurden über 1 Jahr behandelt und beobachtet. Die HbA1c-Werte nahmen in der Exenatid-Gruppe minimal stärker ab (um 1,0% gegenüber 0,9%; Unterschied nicht signifikant); unter Exenatid erreichten 32%, unter Insulin-Aspart 24% einen HbA1c-Wert von 7% oder weniger (Unterschied grenzwertig signifikant). Die durchschnittliche Gewichtsabnahme unter Exenatid betrug 2,6 kg, die Zunahme unter Insulin-Aspart 2,9 kg.(7)

Einige der randomisierten Studien mit Exenatid wurden danach als offene Beobachtungsstudien weitergeführt. Bei 217 Personen, die für mindestens drei Jahre mit Exenatid behandelt worden waren, lag der durchschnittliche HbA1c-Wert nach drei Jahren immer noch um 1,0% tiefer als bei Studienbeginn. Nach drei Jahren betrug die Gewichtsabnahme durchschnittlich 5,3 kg.(8)

Unerwünschte Wirkungen

Bis zu 39% der mit Exenatid Behandelten hatten in den 30-wöchigen Studien Hypoglykämien. In Kombination mit Metformin waren Hypoglykämien unter Exenatid nicht viel häufiger als unter Placebo. Bei Kombination mit Sulfonylharnstoffen stieg das Risiko für Hypoglykämien hingegen um ein Mehrfaches an. Daher wird epmpfohlen, bei Kombination von Exenatid mit einem Sulfonylharnstoff eine Dosisreduktion des Letzteren zu erwägen. Im Vergleich mit den Insulin-Analoga ereigneten sich unter Exenatid etwa gleich viele Hypoglykämie- Episoden. Exenatid scheint im Vergleich seltener nächtliche Hypoglykämien, dafür häufiger solche tagsüber zu verursachen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Exenatid betreffen den Magen-Darm-Trakt und dürften mehrheitlich Folge der verzögerten Magenentleerung sein. Etwa die Hälfte der Behandelten leidet an Übelkeit, mehr als 10% erbrechen. Auch Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, verminderter Appetit, Verstopfung oder Durchfall sind häufiger als unter einer Insulinbehandlung. Etwa 5% der Behandlungen wurden wegen gastrointestinalen Beschwerden abgebrochen. Weitere unerwünschte Wirkungen sind Schwindel, Nervosität, Schwitzen und Reizerscheinungen an der Injektionsstelle. Ausserdem gibt es Fallberichte zu Urtikaria-artigen Hautreaktionen.

Wie bei anderen Peptiden bildet ein Teil der Behandelten Antikörper gegen das Medikament (nach 30 Wochen waren es knapp die Hälfte). Über die klinische Bedeutung dieser Antikörper ist bisher wenig bekannt. In Einzelfällen wurde bei Personen mit hohen Antikörper-Titern über eine reduzierte Wirkung von Exenatid berichtet.(1)

Unter Exenatid sind bisher mindestens 30 Fälle einer akuten Pankreatitis beobachtet worden, die in den meisten Fällen zu einer Hospitalisation, jedoch offenbar nie zum Tod führte.(9) Eine Besserung der Symptome trat meistens nach dem Absetzen von Exetanid ein; die Symptome traten zum Teil erneut auf, wenn Exetanid wieder gegeben wurde. Bisse von Gila- Echsen haben auch bei Menschen zu Todesfällen geführt;(10) in diesem Zusammenhang wurden auch Pankreatitiden beobachtet. Personen, die Exenatid erhalten, sollen auf die Möglichkeit einer Pankreatitis hingewiesen werden; bei anhaltenden Oberbauchschmerzen muss das Medikament abgesetzt werden.(11)

Interaktionen

Bisher wurden Interaktionen mit Exenatid nur ansatzweise untersucht. Wegen der verzögerten Magenentleerung kann die Resorption vieler oral verabreichter Medikamente durch Exenatid verzögert und allenfalls reduziert werden. Dies könnte insbesondere bei Antibiotika oder Kontrazeptiva, deren Wirksamkeit vom Erreichen bestimmter Spitzen-Plasmaspiegel abhängt, zu einer verminderten Wirkung führen. Probleme könnten auch bei Medikamenten mit kleiner therapeutischer Breite wie oralen Antikoagulantien auftreten.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Exenatid (Byetta®) wird als Pen zur Injektion mit 60 Einzeldosen zu 5 µg oder 10 µg angeboten. Das Medikament ist zugelassen zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes zusätzlich zu einer Behandlung mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff, wenn mit diesen oralen Antidiabetika keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird. Die Injektionen sollen zweimal täglich, maximal 60 Minuten vor einer Mahlzeit, subkutan in den Oberschenkel, die Bauchdecken oder den Oberarm erfolgen. Wegen der gastrointestinalen Nebenwirkungen soll mit einer Dosis von zweimal täglich 5 µg begonnen werden. Nach einem Monat kann die Dosis auf zweimal täglich 10 µg verdoppelt werden. Die Anwendung von Exenatid bei schwangeren Frauen und stillenden Müttern ist nicht genügend dokumentiert. Exenatid scheint zwar die Plazentarschranke nur in geringem Ausmass zu überwinden. Unter hohen Dosen wurden im Tierversuch aber Wachstumsstörungen und Skelettschäden an den Föten beobachtet.

Eine Behandlung mit zwei Injektionen Exenatid täglich kostet unabhängig von der Dosierung CHF 197.60 monatlich. Im Vergleich dazu kostet eine Behandlung mit einmal täglich 25 IE Insulin-Glargin (Lantus®) CHF 54.- pro Monat. Eine Behandlung mit der gleichen Dosis eines verzögerten Humaninsulins kostet nochmals deutlich weniger (beispielsweise Insulatard ®: CHF 34.50/Monat).

Kommentar

Interessanter als seine blutzuckersenkende Wirkung sind die Auswirkungen von Exenatid auf das Körpergewicht. Unter Insulin nimmt das Gewicht eher zu, unter diesem ersten Inkretinmimetikum eher ab. Dass die Gewichtsabnahme wohl zu einem grossen Teil mit Übelkeit und Erbrechen erkauft werden muss, mag vielleicht noch angehen. Dass aber die Langzeitauswirkungen von Exenatid noch völlig unerforscht sind, spricht gegen die Anwendung dieses neuen Therapieprinzips beim Typ-2-Diabetes ausserhalb von kontrollierten Studien. Wie das Beispiel der Glitazone zeigt, darf der Nachweis einer besseren Blutzuckereinstellung nicht mit dem Nachweis eines Langzeitnutzens oder eines günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses verwechselt werden.

Standpunkte und Meinungen

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Exenatid (8. Januar 2008)
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pharma-kritik, 29/No. 11
PK188

Exenatid