Kollagenase bei Morbus Dupuytren

Das Kollagenase-Präparat Xiapex® wird zur Injektionsbehandlung beim Morbus Dupuytren empfohlen.

Der Morbus Dupuytren ist charakterisiert durch eine Proliferation von Myofibroblasten, die zur Kollagenablagerung im Bereich der Palmarfaszie der Hand führt. Es bilden sich Knötchen und später Stränge aus Kollagen, die Kontrakturen über den Metakarpophalangeal- oder den proximalen Interphalangeal-Gelenken (MP- oder PIP-Gelenken) hervorrufen. Typischerweise sind der Ring- oder Kleinfinger, etwas seltener der Mittelfinger betroffen. Die Erkrankung tritt bei Männern viel häufiger auf als bei Frauen. Die Ätiologie ist aber unklar. Als ein wahrscheinlicher Risikofaktor gilt ein Diabetes mellitus; dagegen ist der Zusammenhang mit Alkoholabusus, Rauchen oder starker mechanischer Belastung (z.B. durch vibrierende Maschinen) umstritten. Die Behandlungsbedürftigkeit misst sich beim Morbus Dupuytren daran, wie die Kontrakturen die Funktionsfähigkeit der Hand eingeschränken. Bislang bildete die Operation – in der Regel eine Fasziektomie (die sich in verschiedenen Varianten durchführen lässt) – die einzige valable Behandlungsform, da sich Versuche mit nicht-chirurgischen Methoden (physikalische Therapien, Steroidinjektionen u.a.) als nicht erfolgreich erwiesen haben.(1)

Das neue Kollagenase-Präparat – im Folgenden nur als «Kollagenase» bezeichnet – wird aus Clostridium histolyticum gewonnen. Es enthält in fixem Verhältnis die beiden Kollagenase-Typen I und II. Diese beiden Enzyme weisen etwas unterschiedliche Eigenschaften auf und greifen Kollagen-Moleküle nicht an derselben Stelle an, weshalb von einem synergistischen Effekt ausgegangen werden kann. Wird Kollagenase in die Dupuytren-Veränderungen injiziert, verändern sich die Kollagen-Moleküle in ihrer dreidimensionalen Struktur und brechen auf.(2)

Kollagenase wird nach lokaler Injektion nicht in einer Menge resorbiert, die zu messbaren Plasmaspiegeln führt; es ist somit auch nicht möglich, die Elimination in ihrem zeitlichen Ablauf aufzuzeichnen. Der Abbau erfolgt wahrscheinlich mit Hilfe des alpha-2-Makroglobulins, indem dieses Makroglobulin mit der Kollagenase einen Komplex bildet, der im Gewebe durch Fibroblasten und Makrophagen sowie in der Leber durch Hepatozyten und Kupffer-Zellen inaktiviert wird.(3)

Innerhalb von klinischen Studien sind bisher knapp 1100Personen mit Kollagenase behandelt worden. In einer doppelblinden Dosisfindungsstudie erhielten 80und Patientinnen mit Dupuytren-bedingten Kontrakturen drei verschiedene Kollagenase-Dosen (2500, 5000 oder 10'000) oder Placebo. Die Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolgs – der definiert war als Verminderung des Streckausfalls auf 0 bis 5° – lag mit der höchsten Kollagenase-Dosis deutlich höher als mit den beiden niedrigeren Dosen oder Placebo.(3,4)

Als Hauptuntersuchungen liegen zwei placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studien vor. Die eine Studie (CORD) umfasste 306 Personen, die über einem MP- oder PIP-Gelenk eine Flexionskontraktur von mindestens 20° aufwiesen, so dass Finger oder Hand nicht mehr flach auf den Tisch gelegt werden konnten. Die Kollagenase-Dosis betrug 0,58(10'000) pro Injektion. Sofern nötig, wurden am Tag nach der Injektion zusätzliche Extensionsmanöver durchgeführt, um das Reissen der Stränge zu forcieren. Zudem wurde eine Schiene angepasst, die über einen Zeitraum von bis zu vier Monaten nachts zu tragen war. Ein Behandlungszyklus bestand aus einer einmaligen Injektion und einer 30-tägigen Beobachtungsphase; pro Gelenkregion konnten maximal drei Injektionen bzw. Behandlungszyklen durchgeführt werden. Als Behandlungsziel bzw. primärer Endpunkt wurde die normale Extensionsfähigkeit, das heisst eine Flexionskontraktur von maximal 5°, festgelegt. In der Kollagenase-Gruppe wurde dies bei 64% der behandelten Gelenkregionen erreicht, in der Placebo-Gruppe bei 7%. Im Median dauerte eine Behandlung mit Kollagenase 56 Tage.(5) Die andere Studie (CORD II) stützte sich auf ein vergleichbares Protokoll, zählte aber ein deutlich kleineres Kollektiv (n = 66). Hier liessen sich mit Kollagenase 44% der behandelten Kontrakturen beseitigen, mit Placebo 5%.(6) In beiden Studien zeigte sich, dass der Effekt bei den MP-Gelenken ausgeprägter war als bei den PIP-Gelenken.

Was den längerfristigen Verlauf und das Rückfallrisiko anbelangt, gibt es mittlerweile Daten, die eine Beobachtungszeit von ungefähr zwei Jahren umspannen. Auf der Kaplan-Meier-Methode basierende Berechnungen lassen annehmen, dass in 25 bis 30% der Fälle erneute, das Ausmass von 20° überschreitende Kontrakturen auftreten.(3)

Fast alle Behandelten berichteten über Lokalreaktionen wie Schmerzen, Hämatome und Schwellungen an Finger oder Hand; mehrheitlich verschwanden diese Symptome innerhalb von zwei Wochen. Bei gut 10% der Patienten und Patientinnen traten Hautläsionen auf (Lazerationen, Nekrosen u.a.); gefährdet scheinen besonders Personen mit einer fortgeschrittenen Dupuytren-Kontraktur, wo Stränge und darüberliegende Haut miteinander verwachsen sein können. Neurologische Beschwerden wie Dys- oder Parästhesien, die man als Ausdruck einer Neurapraxie wertete, wurden in maximal 3% angegeben. In einzelnen Fällen sind Algodystrophie und – wahrscheinlich infolge unsachgemässer Injektionstechnik – Sehnenrupturen sowie Verletzungen des Bandapparates vorgekommen.

Es wurden auch Nebenwirkungen angegeben, die sich als Immunreaktionen interpretieren lassen, wie zum Beispiel Lymphadenopathie, Juckreiz oder Urtikaria; zumindest teilweise dürften auch Lokalreaktionen immunologisch verursacht sein. Bei praktisch allen Behandelten führten die Injektionen zur Bildung von Antikörpern gegen die beiden Kollagenase-Typen. Welche Bedeutung diese Antikörper haben – zum Beispiel auch für den Fall, dass eine Wiederholung der Behandlung erwogen wird –, ist noch unklar. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen oder ein Aufflammen von Autoimmunerkrankungen sind bislang nicht vorgekommen.(3)

Im Prinzip sind mit Kollagenase keine interaktionsbedingten Probleme zu erwarten. Allerdings wird aufgrund von experimentellen Untersuchungen vermutet, dass Tetrazykline den enzymvermittelten Kollagenabbau hemmen, weshalb zu einem zweiwöchigen Intervall zwischen einer Tetrazyklin- und Kollagenase-Verabreichung geraten wird. Ferner ist in Betracht zu ziehen, dass sich in Kombination mit Chinolonen das Risiko von Sehnenrupturen addiert.(3)

Kollagenase (Xiapex®) wird als Pulver in einem Durchstichfläschchen angeboten, das 0,9des Enzyms enthält. Mit dem mitgelieferten Lösungsmittel ist eine Injektionslösung herzustellen. Kollagenase wird direkt in die Dupuytren-Stränge gespritzt, und zwar in einer Dosis von 0,58(10'000). Pro Dupuytren-Strang können die Injektionen, falls nötig, in monatlichem Abstand zweimal wiederholt werden. Kollagenase-Injektionen sind als anspruchsvoll einzustufen und sollten nur durch speziell geschulte Ärzte und Ärztinnen vorgenommen werden. Bei Personen, die unter Antikoagulantien stehen, sind Kollagenase-Injektionen nicht empfohlen; Ausnahme bildet die Plättchenhemmung mit Acetylsalicylsäure in einer Tagesdosis bis 150. Mangels Daten sollte Kollagenase in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

Kollagenase ist limitiert kassenzulässig; die Medikamentenkosten betragen 1172.60pro Dosis.