Medikamente und Leberinsuffizienz

Schwarze Liste

Die Leber ist für den Stoffwechsel und die Ausscheidung der meisten Medikamente das wichtigste Organ. Es ist daher bemerkenswert, wie selten eine reduzierte Leberfunktion zu schwerwiegenden Komplikationen der Pharmakotherapie führt. So ist die Zahl der bei Leberinsuffizienz wirklich kontraindizierten Medikamente klein; in den meisten Fällen genügt es, die Dosis «schwieriger» Arzneimittel zu reduzieren. Dabei ist jedoch zu beachten, dass sich bei Patienten mit Multiorganversagen häufig komplexe Änderungen der Pharmakokinetik ergeben und in diesen Fällen höchste Vorsicht angezeigt ist.
Vereinfacht lässt sich feststellen, dass bei Leberinsuffizienz vor allem zwei Umstände dafür verantwortlich sein können, dass Medikamente problematisch werden:
1. Störungen der Leberfunktion führen zu Änderungen des kinetischen Verhaltens und damit zu Nebenwirkungen, die z.B. auf einer verlängerten Halbwertszeit beruhen.
2. Medikamente, die auch bei Lebergesunden gelegentlich hepatische Anomalien (insbesondere Leberenzymanstiege) verursachen, gelten bei Leberkranken als erhöhte Gefahr.

Pharmakokinetik bei Leberinsuffizienz

Mass für die in der Leber ablaufenden Stoffwechselvorgänge ist die hepatische Clearance. Diese (ClH) ist folgendermassen definiert:
ClH = Q . (a-hv) . a-1
In dieser Formel bedeutet Q die Leberdurchblutung, a die Konzentration der untersuchten Substanz in Leberarterie und Pfortader (die «Zufuhr») und hv die Substanzkonzentration in den hepatischen Venen (die «Abfuhr»). Der Quotient aus dem Konzentrationsunterschied (a-hv) und der zugeführten Konzentration (a), also (a-hv) . a-1, wird als hepatische Extraktion bezeichnet. Je grösser die hepatische Extraktion, desto wichtiger ist die Rolle der Leberdurchblutung. Ist die hepatische Extraktion dagegen klein, so ist die Clearance vorwiegend von der Zahl funktionierender Leberzellen abhängig.
Die bei Leberkrankheiten vorhandenen Anomalien können das kinetische Schicksal von Medikamenten sehr vielfältig beeinflussen. Wichtig sind dabei unter anderem eine Abnahme der Gesamtzahl funktionierender Leberzellen, Änderungen der Aktivität verschiedener Enzyme, Störungen der sinusoidalen Perfusion, Kollagenisierung des Disse’schen Raumes, porto-systemische Shunts, eine biliäre Obstruktion sowie Änderungen des Verteilungsvolumens (z.B. bei Aszites) und der Proteinbindung. In schweren Fällen kann die Leberinsuffizienz sekundär auch die Nierenfunktion beeinträchtigen.
Bisher steht kein einfacher, der Kreatininclearance analoger Test zur Erfassung der hepatischen Clearance zur Verfügung. Die bei Lebererkrankungen feststellbaren Laboranomalien (z.B. erhöhte Transaminasen) können nicht als Grundlage von Dosierungsempfehlungen dienen. Unsere Kenntnisse über Pharmakotherapie bei Leberkranken stammen zudem weitgehend von Beobachtungen bei Personen mit Leberzirrhose. Es ist nicht gesichert, dass sie ohne weiteres auf Patienten mit anderen Leberkrankheiten übertragen werden können.

Medikamente mit hepatotoxischem Potential

Nicht selten führen Medikamente bei einem kleinen Prozentsatz der Behandelten zu Änderungen der Leberzellfunktion, insbesondere zu einem Anstieg der Transaminasen. Seltener ist ein starker Anstieg der Transaminasen oder gar die Entwicklung einer Hepatitis. Es gibt aber eine Anzahl von Medikamenten, bei denen mit diesem hepatotoxischen Potential gerechnet werden muss. Diese sind natürlich bei Leberinsuffizienz -- soweit möglich -- zu vermeiden.

Liste I: Medikamente, die bei aktiver Leberkrankheit und fortgeschrittener Leberinsuffizienz Probleme verursachen können

Vorbemerkung:
Generell ist zu beachten, dass die vorliegenden Warnungen nur für klinische Situationen gelten, die entscheidend von einer aktiven Leberkrankheit oder von einer fortgeschrittenen Leberinsuffizienz mitbestimmt sind.


Antiarrhythmika
Obwohl kein Antiarrhythmikum bei Leberinsuffizienz kontraindiziert ist, empfiehlt sich in Anbetracht der wichtigen Rolle der hepatischen Elimination für die ganze Gruppe eine Dosisreduktion. Dies gilt nicht nur für die älteren Substanzen wie Chinidin (z.B. Kindin-Duriles®) oder Lidocain (Xylocain ® u.a.), sondern z.B. auch für Flecainid (Tambocor®), Mexiletin (Mexitil®) und Propafenon (Rytmonorm®).

Antibiotika
Die meisten Antibiotika sind auch bei Leberinsuffizienz gut verträglich. Ausnahmen sind Chloramphenicol (Chloromycetin ® u.a.) und Cotrimoxazol (z.B. Bactrim®). Diese Medikamente sind bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz kontraindiziert. Clindamycin (Dalacin C®) und Metronidazol (z.B. Flagyl®) sollen vorsichtig, in der Regel in reduzierter Dosis, verabreicht werden. Siehe ferner: Makrolide, Tuberkulostatika, Virostatika.

Antidepressiva
Fast alle Antidepressiva werden bei Leberinsuffizienz verzögert ausgeschieden. Dies gilt sowohl für die trizyklischen Verbindungen wie Imipramin (Tofranil®) oder Amitriptylin (Saroten retard®) als auch die neueren Antidepressiva (z.B. Mianserin = Tolvon®, Fluoxetin = Fluctine®). Für einige dieser Substanzen sind zudem hepatotoxische Effekte (vor allem Enzymanstiege) beobachtet worden. Die meisten Hersteller raten zur Anwendung mit «äusserster Vorsicht».

Antidiabetika, orale
Sowohl Sulfonylharnstoffe als auch Biguanide gelten als kontraindiziert. Glibenclamid (Daonil® u.a.) und verwandte Substanzen werden hepatisch eliminiert; bei schwerer Leberinsuffizienz ist mit einer Verlängerung der Halbwertszeit und daher mit einem erhöhten Hypoglykämierisiko zu rechnen. Metformin (Glucophage®) wird zwar renal eliminiert; dennoch gilt auch die Leberinsuffizienz als Risikofaktor für eine Laktatazidose.

Antihistaminika
Es ist nicht auszuschliessen, dass Astemizol (Hismanal®) und Terfenadin (Teldane®) bei Leberinsuffizienz Plasmaspiegel erreichen, die zu gefährlichen Herzrhythmusstörungen führen können. Sie sind deshalb kontraindiziert. Auch bei Loratadin (Claritine®) wird geraten, die Dosis zu reduzieren.

Antikoagulantien
Da die Gerinnung bei Leberinsuffizienz oft gestört ist, müssen sowohl Heparin als auch orale Antikoagulantien (Acenocoumarol = Sintrom®, Phenprocoumon = Marcoumar ®) besonders vorsichtig (in der Regel in reduzierter Dosis) verabreicht werden.

Antimykotika
In der Gruppe der Imidazol-Antimykotika ist besonders das hepatotoxische Potential von Ketoconazol (Nizoral®) dokumentiert, jedoch sind auch die neueren Substanzen wie Fluconazol (Diflucan®) und Itraconazol (Sporanox®) bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz kontraindiziert. Bei Leberinsuffizienz können auch Griseofulvin (Fulcin®) und Terbinafin (Lamisil®) ungewöhnlich hohe Spiegel erreichen und werden deshalb besser vermieden.

Barbiturate
Barbiturate werden bei Leberzirrhose verzögert ausgeschieden und sind deshalb in der Regel kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist auch bei intravenös applizierten Narkosemitteln angezeigt.

Benzodiazepine
Für die Elimination der meisten Benzodiazepine ist die Leber von grosser Bedeutung; es kann zu einer deutlichen Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit z.B. von Diazepam (Valium® u.a.) kommen. Unter Umständen wird auch die Pharmakodynamik bei Leberkranken verändert. So sollen sich Benzodiazepine bei Personen mit hepatischer Enzephalopathie stärker dämpfend auswirken, möglicherweise infolge einer erhöhten Affinität der Benzodiazepin- Rezeptoren im Gehirn. Mit Ausnahme von Lorazepam (Temesta® u.a.) und Oxazepam (Seresta® u.a.), die rasch als Konjugate ausgeschieden werden, sollten Benzodiazepine bei Leberzirrhose vermieden werden.

Betablocker
Einige wenige Betablocker haben bei Leberinsuffizienz eine höhere biologische Verfügbarkeit und sollten in reduzierter Dosis gegeben werden. Es handelt sich um Labetalol (Trandate®), Metoprolol (z.B. Lopresor®) und Propranolol (z.B. Inderal®).

Dextromethorphan
Dextromethorphan (z.B. Bexin®) wird hepatisch eliminiert und sollte deshalb bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz vermieden werden.

Entzündungshemmer, nicht-steroidale
Transaminasenerhöhungen sind in Einzelfällen auch unter den verschiedensten nicht-steroidalen Entzündungshemmern zu beobachten.

Die freie Plasmakonzentration von Naproxen (Proxen® u.a.) kann bei Leberinsuffizienz stark erhöht sein. Vorsicht ist jedoch auch bei allen anderen Entzündungshemmern, die grösstenteils hepatisch eliminiert werden, angezeigt.

Ergotamin
Für Metabolismus und Elimination von Ergotamin spielt die Leber eine dominierende Rolle. Ergotamin sollte deshalb vermieden werden; auch bei anderen Ergotderivaten ist Vorsicht angezeigt.

Kalziumantagonisten
Nifedipin (Adalat® u.a.) und andere Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, aber auch Verapamil (Isoptin® u.a.) erreichen bei Leberinsuffizienz erhöhte Plasmaspiegel und sollten deshalb in reduzierter Dosis verabreicht werden.

Kontrazeptiva, orale
Siehe: Östrogene/Gestagene


Lipidsenker
Clofibrat (Regelan® u.a.) wird bei Leberinsuffizienz verzögert ausgeschieden. Aber nicht nur Clofibrat, sondern auch die neueren Lipidsenker der Fibratgruppe wie Bezafibrat (Cedur ®) oder Fenofibrat (Lipanthyl®) stehen im Verdacht, die Bildung von Gallensteinen zu fördern und sollten deshalb bei fortgeschrittenen Leberfunktionsstörungen vermieden werden. Kontraindiziert sind auch Pravastatin (Selipran®) und Simvastatin (Zocor®) wegen ihrer möglichen hepatotoxischen Wirkung (Transaminasenanstieg).

Loperamid
Loperamid (Imodium® u.a.) erreicht bei schwerer Leberinsuffizienz ungewöhnlich hohe Spiegel und ist deshalb kontraindiziert.

Makrolide
Bei den Makrolid-Antibiotika gilt ein erhöhtes Risiko von Erythromycin (Erythrocin® u.a.) als erwiesen; hepatotoxische Effekte (Cholestase, Transaminasenanstieg) sprechen gegen eine Anwendung der Substanz bei Leberinsuffizienz. Auch die neueren Makrolide wie Azithromycin (Zithromax®), Clarithromycin (Klacid®) und Roxithromycin (Rulid®) sollten bei schwerer Leberinsuffizienz in reduzierter Dosis gegeben werden.

Opioide
Während Morphin keine grösseren Probleme zu verursachen scheint, können Opioide wie Methadon und Pethidin (Dolantin® u.a.) die Entstehung eines Leberkomas begünstigen. Dextropropoxyphen (Depronal retard®) erreicht bei reduzierter Leberfunktion ungewöhnlich hohe Spiegel. Alle diese Medikamente sollten in der Regel vermieden werden.

Östrogene/Gestagene
Unter den Hormonen gelten die Östrogene und die Gestagene in der Regel als kontraindiziert; sie können eventuell zu Cholestase und Flüssigkeitsretention führen und die Leberfunktion zusätzlich beeinträchtigen.

Phenothiazine
Unter den Neuroleptika gelten besonders die Phenothiazine als problematisch (Anstieg von Plasmaspiegel und Halbwertszeit). Zudem ist für mehrere Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin = Largactil®, Fluphenazin = Dapotum ®) das Risiko einer cholestatischen Leberschädigung dokumentiert. Phenothiazine sollten deshalb besonders vorsichtig dosiert werden.

Schleifendiuretika
Die von Diuretika ausgelösten Elektrolytstörungen können eine Enzephalopathie begünstigen. Besondere Vorsicht ist bei den Schleifendiuretika wie Bumetanid (Burinex ®), Furosemid (z.B. Lasix®) usw. angezeigt.

Theophyllin
Wegen der vorwiegend hepatischen Elimination von Theophyllin (z.B. Unifyl®) muss die Dosis dieses Medikamentes reduziert werden.

Tuberkulostatika
Isoniazid (Rimifon®) hat ein beträchtliches hepatotoxisches Potential. Rifampicin (Rimactan® u.a.) wird vorwiegend biliär eliminiert. Diese beiden Tuberkulostatika sollten nach Möglichkeit vermieden werden.

Valproinsäure
Valproinsäure (z.B. Convulex®) sollte bei Leberinsuffizienz wegen ihrer möglichen hepatotoxischen Wirkung vermieden werden.

Virostatika
Didanosin (Videx®) scheint ein hepatotoxisches Potential aufzuweisen. Zidovudin (Retrovir®) kann bei Leberinsuffizienz eventuell kumulieren. Beide Substanzen sollten besonders vorsichtig verabreicht werden.

Zytostatika
Eine bei Leberinsuffizienz erhöhte Toxizität von Zytostatika ist besonders für Cyclophosphamid (Endoxan® u.a.), die Anthracycline wie z.B. Doxorubicin (Adriblastin® u.a.), Mercaptopurin (Puri-Nethol®), Methotrexat und Vinblastin (Velbe®) dokumentiert. Alle diese Medikamente wie auch die Interferone (Intron A®, Roferon-A®) müssen äusserst vorsichtig dosiert werden.

Liste II: Einzelsubstanzen und Markennamen zur Liste I

Anmerkung: Aus Platzgründen enthält Liste II nicht alle Medikamente, welche in die verschiedenen in Liste I erwähnten Gruppen gehören, sondern lediglich die dort enthaltenen Beispiele. In Liste II fehlen unter anderem die meisten Benzodiazepine, nicht-steroidalen Entzündungshemmer und oralen Kontrazeptiva! Im Zweifelsfalllsfall sollte deshalb immer noch die Liste I konsultiert werden.

Acenocoumarol: Antikoagulantien
Adalat: Kalziumantagonisten
Adriblastin: Zytostatika
Amitriptylin: Antidepressiva
Astemizol:          Antihistaminika
Azithromycin: Makrolide
Bactrim: Antibiotika
Bexin: Dextromethorphan
Bezafibrat: Lipidsenker
Bumetanid: Schleifendiuretika
Burinex: Schleifendiuretika
Cedur: Lipidsenker
Chinidin: Antiarrhythmika
Chloramphenicol: Antibiotika
Chloromycetin: Antibiotika
Chlorpromazin: Phenothiazine
Clarithromycin: Makrolide
Claritine: Antihistaminika
Clindamycin: Antibiotika
Clofibrat: Lipidsenker
Convulex: Valproinsäure
Cotrimoxazol: Antibiotika
Cyclophosphamid: Zytostatika
Dalacin C: Ciindamycin
Daonil: Antidiabetika
Dapotum: Phenothiazine
Depronal retard: Opioide
Dextromethorphan
Dextropropoxyphen: Opioide
Diazepam: Benzodiazepine
Didanosin: Virostatika
Difiucan: Antimykotika
Dolantin: Opioide
Doxorubicin: Zytostatika
Endoxan-Asta: Zytostatika
Ergotamin
Erythrocin: Makrolide
Erythromycin: Makrollde
Fenofibrat: Lipidsenker
Flagyl: Antibiotika
Flecainid: Antiarrhythmika
Fluconazol: Antimykotika
Fluctine: Antidepressiva
Fluoxetin: Antidepressiva
Fluphenazin: Phenothiazine
Fulcin: Antimykotika
Furosemid: Schleifendiuretika
Glibenclarnid: Antidiabetika
Glucophage: Antidiabetika
Griseofulvin: Antimykotika
Heparin: Antikoagulantien
Hismanal: Antihistaminika
Imipramin: Antidepressiva
Imodium: Loperamid
Inderal: Betablocker
Interferone: Zytostatika
Intron-A: Zytostatika
Isoniazid: Tuberkulostatika
Isoptin: Kalziumantagonisten
Itraconazol: Antimykotika
Ketoconazol: Antimykotika
Kinidin-Duriles: Antiarrhythmika
Klacid: Makrolide
Labetalol: Betablocker
Lamisil: Antimykotika
Largactil: Phenothiazine
Lasix: Schleifendiuretika
Lidocain: Antiarrhythmika
Lipanthyl: Lipidsenker
Loperamid
Lopresor: Betablocker
Loratadin: Antihistaminika
Marcoumar: Antikoagulantien
Mercaptopurin: Zytostatika
Metformin: Antidiabetika
Methadon: Opioide
Methotrexat: Zytostatika
Metoprolol: Betablocker
Metronidazol: Antibiotika
Mexiletin: Antiarrhythmika
Mexitil: Antiarrhythmika

Mianserin: Antidepressiva
Naproxen: Entzündungshemmer
Nifedipin: Kalziumantagonisten
Nizoral: Antimykotika
Pethidin: Opioide
Phenprocoumon: Antikoagulantien
Pravastatin: Lipidsenker
Propafenon: Antiarrhythmika
Propranolol: Betablocker
Proxen: Entzündungshemmer
Puri-Nethol: Zytostatika
Regelan: Lipidsenker
Retrovir: Virostatika
Rifampicin: Tuberku1ostatika
Rimactan: Tuberkulostatika
Rimifon: Tuberkulostatika
Roferon-A: Zytostatika
Roxithromycin: Makrolide
Rulid: Makrolide
Rytmonorm: Antiarrhythmika
Saroten retard: Antidepressiva
Selipran: Lipidsenker
Simvastatin: Lipidsenker
Sintrom: Antikoagulantien
Sporanox: Antimykotika
Tambocor: Antiarrhythmika T
eldane: Antihistaminika
Terbinafin: Antimykotika
Terfenadin: Antihistaminika
Theophyllin
Tofranil: Antidepressiva
Tolvon: Antidepressiva
Trandate: Betablocker
Unifyl: Theophyllin
Valium: Benzodiazepine
Valproinsäure
Velbe: Zytostatika
Verapamil: Kalziumantagonisten
Videx: Virostatika
Vinblastin: Zytostatika
Xylocain: Antiarrhythmika
Zidovudin: Virostatika
Zithromax: Makrolide
Zocor: Lipidsenker

Literatur

  1. 1) Bass NM, Williams RL. Clin Pharmacokin 1988; 15: 396-420
  2. 2) Lauterburg BH, Preisig R. In: Dayer P et al (Herausgeber), Grundlagen der Arzneimitteltherapie. Basel: Documed, 1993: 15-9
  3. 3) Lee WM. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7: 477-85
  4. 4) McLean AJ, Morgan DJ. Clin Pharmacokin 1991; 21: 42-69
  5. 5) Zimmerman HJ, Lewis JH. Med Toxicol 1987; 2: 112-60

Standpunkte und Meinungen

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Medikamente und Leberinsuffizienz (28. Januar 1994)
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pharma-kritik, 16/No. 2
PK661

Medikamente und Leberinsuffizienz