Pharmakotherapie im Alter

Update

Gemäss Statistiken aus Grossbritannien und Schweden werden rund 40% aller Medikamente für Personen im Alter von mehr als 65 Jahren verordnet. Diese Altersgruppe stellt aber nur etwa 16% der Gesamtbevölkerung dar.(1,2) Damit ist offensichtlich, dass der Pharmakotherapie bei älteren Personen eine besondere Bedeutung zukommt.
Seit pharma-kritik vor rund neun Jahren eine erste Übersicht zum Thema der Pharmakotherapie im Alter veröffentlicht hat, sind wenig grundsätzlich neue Erkenntnisse hinzugekommen. Die für die Pharmakotherapie im Alter wichtigen Grundsätze sind grösstenteils dieselben, die für die Pharmakotherapie allgemein gelten. Anderseits haben die letzten Jahre doch eine Fülle von Einzeldaten zur geriatrischen Anwendung von Medikamenten gebracht. Es lohnt sich deshalb, diesem Thema erneut unsere Aufmerksamkeit zuzuwenden.
Die folgende Übersicht enthält einerseits eine Rekapitulation der Grundlagen einer geriatrischen Pharmakotherapie, anderseits Hinweise auf drei Medikamentengruppen, die bei alternden Menschen besonders wichtig sind.

Individualisierung als wichtigstes Prinzip

Wenn in den folgenden Überlegungen auf «altersbedingte » Veränderungen der Medikamentenwirkungen hingewiesen wird, so ist zu bedenken, dass die individuellen Unterschiede mit dem Alter zunehmen. Tatsächlich sind wohl die meisten Probleme, die altersabhängig erscheinen, nicht eigentlich vom Alter, sondern vielmehr von im Alter gehäuften krankhaften Veränderungen abhängig.(3) Mit anderen Worten: es kommt weniger auf das chronologische Alter an als auf den aktuellen Zustand der Organsysteme eines Individuums. Daraus ergibt sich, dass die Verabreichung von Medikamenten bei alternden Menschen besonders sorgfältig auf das Individuum abgestimmt -- und im Zweifelsfall besonders zurückhaltend -- erfolgen soll. Dies gilt natürlich erst recht für die Behandlung von Patientinnen und Patienten im hohen Alter (über 80 Jahre), die sich in geriatrischen Institutionen befinden. Viele Experten vertreten die Ansicht, das Übermass an unerwünschten Arzneimittelwirkungen, welches ältere Patientinnen und Patienten erleiden, sei in erster Linie Folge inadäquater Verschreibungsgewohnheiten.(2,4)

Pharmakokinetische Änderungen

Mehr und mehr setzt sich die Erkenntnis durch, dass viele Arzneimittelprobleme im Alter mit Veränderungen der Pharmakokinetik zusammenhängen.(5,6) Mit steigendem Alter kumulieren einerseits krankheitsbedingte Organveränderungen, anderseits nimmt auch die Zahl der Medikamente, welche ein Individuum erhält, durchschnittlich zu.(1) Daraus ergibt sich ein mehrfaches Risiko pharmakokinetischer Veränderungen, teils infolge der reduzierten Organfunktionen, teils infolge von Arzneimittel-Interaktionen. Grundsätzlich ist eine Modifikation kinetischer Vorgänge auf jeder beliebigen Stufe denkbar; in vielen Fällen sind mehrere Stufen von Veränderungen betroffen. Es ist aber zu bedenken, dass altersbedingte pharmakokinetische Änderungen nur für wenige Medikamente tatsächlich dokumentiert sind. In Anbetracht der grossen interindividuellen Unterschiede sind daher verallgemeinernde Aussagen nicht zulässig.

Resorption und biologische Verfügbarkeit

Die gastro-intestinale Resorption von Medikamenten erfolgt meistens als passive Diffusion durch die Magen- und Darmwand und ist im Alter kaum je beeinträchtigt. Krankhafte oder chirurgische Veränderungen des Verdauungstrakts (Magenresektion, Malabsorptionssyndrome u.a.) oder Arzneimittel-Interaktionen können jedoch durchaus von Bedeutung sein. So hemmen z.B. Ionenaustauschharze die Resorption von vielen wichtigen Medikamenten (Digoxin, Thiaziden, Antikoagulantien usw.). Medikamente, von denen anlässlich der ersten Leberpassage ein grosser Teil metabolisiert wird, können bei abnehmender Leberfunktion in höheren Konzentrationen systemisch verfügbar werden. Dies trifft wahrscheinlich auf Propranolol (Inderal®) und auf Verapamil (Isoptin®) zu.

Verteilung

Die Verteilung von Medikamenten im Körper wird von verschiedenen Altersveränderungen beeinflusst: Bis ins hohe Alter nimmt der Anteil des Fettgewebes an der Körpermasse zu; anderseits nimmt die fettfreie Körpermasse und der Wassergehalt ab. Viele Leute haben im Alter eine veränderte Zusammensetzung ihrer Plasmaproteine oder einen verminderten Blutfluss zu den Organen.
Lipophile Substanzen, welche sich vor allem im Fettgewebe verteilen, werden deshalb im Alter langsamer ausgeschieden; dies betrifft z.B. Diazepam. Anderseits erreichen hydrophile Substanzen wie Äthylalkohol und Digoxin bei reduziertem Verteilungsvolumen rascher toxische Konzentrationsspitzen im Plasma.
Besonders im Zusammenhang mit Krankheiten nimmt im Alter die Plasmaalbumin-Konzentration ab. In diesem Fall kann die freie (aktive) Fraktion von Medikamenten, die stark an Plasmaalbumine gebunden sind, erhöht sein. Dies erschwert dann unter Umständen die Interpretation von gemessenen Plasmakonzentrationen, z.B. von einzelnen Antiepileptika (Phenytoin, Valproinsäure).
Im Gegensatz dazu ergibt sich mit den bei chronischen Krankheiten oft erhöhten Konzentrationen von saurem a1-Glykoprotein, welches viele Medikamente zu binden vermag, eine Abnahme der aktiven Arzneimittelfraktion.(7)

Ausscheidung

Die Ausscheidung von mehreren Medikamenten (z.B. von vielen Betablockern wie Propranolol, Metoprolol, Oxprenolol oder von Kalziumantagonisten) hängt teilweise vom hepatischen Blutfluss ab. Im Erwachsenenalter nimmt der Blutfluss zur Leber allmählich ab: verschiedene Autoren haben eine Abnahme von 0,5 bis 1,5% pro Jahr errechnet. Pharmakokinetische Studien haben aber widersprüchliche Resultate ergeben;(8,9) man nimmt heute an, dass der verminderte Leber-Blutfluss nur ausnahmsweise zu einer klinisch bedeutsamen Reduktion der Medikamenten-Clearance führt.
Mehrere Untersuchungen weisen auf eine Abnahme des oxydativen Lebermetabolismus im Alter hin.(10) Da der Lebermetabolismus aber einer sehr grossen interindividuellen Variabilität unterliegt, ergeben sich auch aus dieser Altersveränderung kaum je relevante Konsequenzen.(2) Benzodiazepine, die in der Leber oxydiert werden (insbesondere Diazepam = Valium®, aber auch kürzer wirkende Substanzen wie Triazolam = Halcion®), sind jedoch nachweisbar betroffen: sie werden im Alter verzögert eliminiert. In diesem Zusammenhang ist ferner bei älteren Personen unbedingt an Arzneimittel-Interaktionen (Enzymhemmung oder -induktion) zu denken.
Andere Stoffwechsel-Vorgänge in der Leber (z.B. der Äthylalkohol-Abbau oder die Azetylierung von Isoniazid) sind im Alter nicht allgemein verändert.
Mit zunehmendem Alter nimmt die Nierenfunktion allmählich ab. Es gibt zwar Untersuchungen, wonach das Alter bei gesunden Personen auch auf die Nierenfunktion nur minimale Auswirkungen hätte.(11) Im allgemeinen wird aber angenommen, dass sowohl die glomeruläre als auch die tubuläre Funktion altersabhängig abnehmen. Dabei ist damit zu rechnen, dass die Nierenfunktion auch bei scheinbar normalen Plasma-Kreatininwerten deutlich reduziert sein kann; der «normale» Wert erklärt sich durch die reduzierte Muskelmasse. Unter den verschiedenen Formeln, welche eine Schätzung der Kreatininclearance (CKr)erlauben, hat sich die folgende als recht zuverlässig erwiesen:

                                    (150 -- Alter)    Gewicht
                     CKr = .   _______________________
                                
                                   Kreatinin-Plasmakonzentration    

Dabei wird das Alter in Jahren, das Gewicht in kg und die Kreatinin-Plasmakonzentration in mmol/l (Korrigendum!) eingesetzt. Bei älteren Patientinnen und Patienten muss grundsätzlich angenommen werden, renal eliminierte Medikamente wiesen eine verlängerte Plasma-Halbwertszeit auf. Eine Auswahl von Medikamenten mit überwiegend renaler Ausscheidung sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Pharmakodynamische Änderungen

Altersbedingte Modifikationen der Pharmakodynamik sind schwierig zu dokumentieren. Weicht die Arzneimittelwirkung bei einer gegebenen Plasmakonzentration positiv oder negativ ab, so kann dies auf einer veränderten Rezeptorempfindlichkeit beruhen. So scheint die Empfindlichkeit der adrenergischen Betarezeptoren im Alter abzunehmen: Isoproterenol verursacht bei älteren Individuen eine geringere Steigerung der Herzfrequenz als bei jüngeren.
In anderen Fällen mag eine verminderte Funktion homöostatischer Mechanismen zu Arzneimittelproblemen führen. So sind ältere Personen wegen der geringeren Funktionsreserven ihrer Organe (Herz, Nieren, hormonale Systeme) weniger in der Lage, sich an akute Änderungen des zirkulierenden Blutvolumens anzupassen. Die im Alter häufiger beobachtete orthostatische Hypotonie kann durch Volumenmangel oder durch eine Störung des autonomen Reflexbogens verursacht sein.
Die Empfindlichkeit des Zentralnervensystems auf Benzodiazepine und andere zentraldämpfende Substanzen ist erhöht.(12) Es ist nicht klar, ob dies auf einer Änderung der Rezeptorempfindlichkeit oder eher auf dem Zusammenwirken verschiedener altersbedingter Änderungen (reduzierten Kompensationsmöglichkeiten bei eingeschränkter ZNS-Funktion, kinetischen Veränderungen) beruht.

Wichtige Medikamente

In einer schwedischen Untersuchung wurde der Medikamentengebrauch bei rund 2000 Personen im Alter von 70 bis 82 Jahren festgestellt. Mehr als drei Viertel dieser Bevölkerung wurden medikamentös behandelt; im Durchschnitt nahmen die Patientinnen und Patienten rund vier verschiedene Medikamente ein. Am häufigsten handelte es sich dabei um sedativ-anxiolytisch wirkende Substanzen, schmerzlindernde Medikamente und Diuretika.1 Dies bestätigt die Alltagserfahrung aus der Praxis, dass alternde Menschen ärztliche Hilfe besonders oft für schmerzhafte Gelenk- und Wirbelsäulenleiden sowie Herz-/Kreislaufprobleme, daneben aber auch für «harmlose», jedoch störende Symptome wie Schlaflosigkeit benötigen.

Psychotrope Medikamente

Medikamente mit zentral dämpfenden Eigenschaften spielen bei älteren Personen eine wichtige Rolle. Eine britische Untersuchung hat ergeben, dass von den in ihrer eigenen Wohnung lebenden Frauen und Männern im Alter von über 65 Jahren rund 16% Schlafmittel nehmen; ein Viertel davon hat diese Gewohnheit seit mehr als 10 Jahren.(13)
Wie bereits erwähnt, ist bei älteren Menschen mit einer erhöhten Empfindlichkeit auf die dämpfenden Wirkungen psychotroper Medikamente zu rechnen. Die Probleme der oxydativ metabolisierten Benzodiazepine wurden bereits erwähnt. Paradoxe Effekte scheinen im hohen Alter vermehrt aufzutreten. In Anbetracht der Häufung unerwünschter Wirkungen sprechen amerikanische Autoren nicht zu Unrecht von einer «dementia in a bottle».(14)
Antidepressiva stellen einen wichtigen Bestandteil der Behandlung von Altersdepressionen dar; es ist aber zu beachten, dass z.B. übliche Dosen von Imipramin (Tofranil®) höhere Plasmaspiegel als bei jüngeren Personen ergeben. Diese Tatsache könnte zur Häufung von unerwünschten Wirkungen beitragen. Antidepressiva sind oft an einer orthostatischen Hypotonie mitschuldig.
Dass die zur Zeit verfügbaren Medikamente wenig zur Behandlung einer senilen Demenz beitragen, wird heute wohl allgemein anerkannt. Zwar trifft es zu, dass Neuroleptika gelegentlich ein Demenz-Symptom vorteilhaft beeinflussen. Wichtiger ist es aber, solche Medikamente rechtzeitig wieder abzusetzen.(14)

Entzündungshemmer

Es besteht kein Zweifel, dass heute die entzündungshemmend und schmerzlindernd wirkenden Prostaglandinsynthesehemmer für Kranke mit Gelenk- und Wirbelsäulenleiden eine ausserordentliche Bedeutung besitzen. Über die Frage, welche dieser sogenannten nicht-steroidalen Antirheumatika besser verträglich seien, ist in den letzten Jahren viel diskutiert worden. Unter Entzündungshemmern scheinen Personen im Alter von über 65 Jahren -- und von diesen besonders die Frauen -- ein erhöhtes Risiko peptischer Schleimhautläsionen im oberen Gastrointestinaltrakt aufzuweisen.(15) Entzündungshemmer verursachen offenbar im Alter auch mehr Nierenfunktionsstörungen als bei jüngeren Personen.
Bei älteren Personen ist die Bindung an Plasmaproteine oft reduziert; das Verteilungsvolumen nimmt eventuell etwas zu und die Clearance nimmt ab, insbesondere bei renal eliminierten Medikamenten wie Azapropazon (Prolixan ®). Gemäss einer kürzlich erschienenen Übersicht ist aber die Pharmakokinetik der Entzündungshemmer im Alter nicht so stark verändert, dass sich die erhöhte Inzidenz unerwünschter Wirkungen damit genügend erklären liesse.(16)
Die Häufung der gastro-duodenalen Läsionen beruht möglicherweise auf einer erhöhten Empfindlichkeit der «alternden» Schleimhaut gegenüber den lokalen Wirkungen der Entzündungshemmer; zudem ist bei älteren Personen die Wahrscheinlichkeit grösser, dass bereits Schleimhautveränderungen vorbestehen.(16) Die Anfälligkeit auf renale Nebenwirkungen wird mit einer Reduktion der Nierenfunktion und Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes erklärt.(15)

Herz-Kreislauf-Medikamente

Für die Behandlung der arteriellen Hypertonie im Alter sind in den letzten Jahren immer wieder andere Medikamentengruppen empfohlen worden. Zuerst standen die Diuretika im Vordergrund, später waren es die Kalziumantagonisten, dann die ACE-Hemmer, neuerdings der Serotoninantagonist Ketanserin (Sufrexal®).
Praktisch kommt aber auch heute noch den Diuretika die grösste Bedeutung zu: diese Medikamente erlauben eine subjektiv gut verträgliche und in vielen Fällen kostengünstige Therapie, welche von mehreren Experten auch als Alternative zu einer Digitalisbehandlung der Herzinsuffizienz angesehen wird.
Ältere Leute erhalten oft Diuretika; diese gelten denn auch als die häufigste Ursache von Nebenwirkungen im Alter.(17) Über altersbedingte kinetische Änderungen ist zwar nicht viel bekannt; einzig von Chlortalidon (Hygroton ®) weiss man, dass es bei älteren Personen noch langsamer als sonst ausgeschieden wird. Es sind vielmehr die typischen Diuretika-Nebenwirkungen, die bei älteren Menschen stärker ausgeprägt sind: Nicht selten sind Diuretika an einer orthostatischen Hypotonie mindestens mitschuldig. Ein diuretikabedingter Flüssigkeitsmangel kann zu einer akuten Einschränkung der Nierenfunktion führen. Diuretika können eine (oft asymptomatische) Hypokaliämie und eine Hypomagnesiämie auslösen; die Bedeutung dieser Elektrolytstörungen wird nicht von allen Experten gleich hoch eingeschätzt. Einzelne halten das Arrhythmie-Risiko für gering;(18) andere sehen in den Diuretika eine wichtige Ursache lebensbedrohlicher Rhythmusstörungen.(19) (Anderseits ist weder die medikamentöse Substitution von Kalium noch die Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika problemlos: besonders bei eingeschränkter Clearance sind diese Medikamente Ursache gefährlicher Hyperkaliämien.) Die von den Diuretika hervorgerufene Hyperurikämie ist wohl selten gefährlich. Störungen des Glukosestoffwechsels sind dagegen von grösserer Bedeutung, da ein Diabetes mellitus Ursache schwerwiegender vaskulärer Komplikationen sein kann. Diuretika können zudem, besonders bei älteren Personen, Inkontinenzprobleme akut werden lassen. Es ist deshalb sicher richtig, zu einer sehr zurückhaltenden Verschreibung von Diuretika im Alter zu raten.(20)
Auch bei anderen kardiovaskulär wirkenden Medikamenten ist Vorsicht angezeigt: Digoxin, welches vorwiegend renal augeschieden wird, stellt wegen der geringen therapeutischen Breite eine besondere Gefahr dar. Zu den Betablockern liegen zwar teilweise widersprüchliche Untersuchungen vor; mehrere Arbeiten lassen jedoch annehmen, dass sowohl renal als auch hepatisch eliminierte Betablocker im Alter niedriger dosiert werden sollten als bei jungen Normalpersonen.(5) Dasselbe gilt wohl auch für Kalziumantagonisten und Antiarrhythmika, wenngleich altersspezifische Veränderungen nur fragmentarisch dokumentiert sind.

Strategie zur Vermeidung iatrogener Probleme

Wie bereits erwähnt, sind die Grundsätze einer rationalen Pharmakotherapie für alt und jung dieselben. So ist zum Beispiel das Prinzip der Beschränkung (Ist wirklich eine medikamentöse Behandlung notwendig? Nützen der Patientin oder dem Patienten wirklich alle Medikamente immer noch?) für alle wichtig, nicht nur in der Geriatrie. Es gibt aber ein paar praktische Aspekte, die bei der Behandlung älterer Personen besondere Beachtung verdienen. Die in Tabelle 2 zusammengestellten Hinweise erlauben es, unsere Verschreibungsgewohnheiten einer raschen Prüfung zu unterziehen.

Literatur

  1. 1) S. Landahl: Acta Med. Scand. 221: 179, 1987
  2. 2) C.G. Swift: Br. Med. J. 296: 913, 1988
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  4. 4) J. Avorn: Clin. Pharmacol. Ther. 42: 674, 1987
  5. 5) M. Gibaldi: Persp. Clin. Pharmac. 5: 9, 1987
  6. 6) R. Temple: Clin. Pharmacol. Ther. 42: 681, 1987
  7. 7) F. Sjöqvist und G. Alván: J. Chron. Dis. 36: 31, 1983
  8. 8) A.J.J. Wood et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 26: 16, 1979
  9. 9) B. Cusack et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 29: 323, 1985
  10. 10) D.J. Greenblatt et al.: N. Engl. J. Med. 306: 1081, 1982
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  12. 12) M.M. Reidenberg et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 23: 371, 1978
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  14. 14) J.G. O’Brien und J.E. Kursch: Postgrad. Med. 82: Heft Nr. 6, 147, 1987
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  17. 17) J. Williamson und J.M. Chopin: Age Aging 9: 73, 1980
  18. 18) V. Papademitriou: Am. Heart J. 111: 1217, 1986
  19. 19) O.B. Holland: Drugs 31: Suppl. 4, 78, 1986
  20. 20) W.J. MacLennan: Br. Med. J. 296: 1551, 1988

Standpunkte und Meinungen

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Pharmakotherapie im Alter (28. Juli 1988)
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pharma-kritik, 10/No. 14
PK651

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