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Cisaprid

Synopsis

Cisaprid (Prepulsid®) wird zur Therapie von Refluxösophagitis, Magenentleerungsstörungen und funktionellen Oberbauchbeschwerden empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Cisaprid, ein substituiertes Benzamid, ist strukturell entfernt mit Metoclopramid verwandt. Die Wirkung von Cisaprid scheint vor allem darauf zu beruhen, dass es die Sekretion von Acetylcholin aus den Nervenzellen des Auerbach’schen Plexus steigert und so die glatten Muskelzellen des Magen- Darm-Traktes stimuliert. Daneben sind wohl auch nicht-cholinerge Mechanismen mitbeteiligt; so wird zum Beispiel eine Wirkung auf den Serotonin-Stoffwechsel diskutiert. Der Meissner’sche Plexus, der im Ma-gen-Darm-Trakt die Sekretion steuert, wird von Cisaprid nicht beeinflusst. Ein antidopaminerger Effekt, der etwa bei Metoclopramid oder Domperidon eine wichtige Rolle spielt und zu deren antiemetischen Wirkung beiträgt, lässt sich bei Cisaprid nicht nachweisen. Cisaprid kann die Plasmaspiegel gastrointestinaler Hormone verändern: So fand man nach Cisaprid-Einzeldosen erhöhte Spiegel des pankreatischen Polypeptides und von Cholecystokinin, wäh-rend sich nach einer einwöchigen Therapie eine Abnahme der Cholecystokinin-Konzentration feststellen liess.(1)
Cisaprid erhöht den Tonus des unteren Ösophagussphinkters, beschleunigt die Magenentleerung und fördert die Motilität von Magen, Dünn- und Dickdarm; allerdings fand sich bei Vergleichen mit Placebo nicht immer ein signifikanter Unterschied. Ob auch die Ösophagusperistaltik gesteigert wird, ist noch unklar.(2)

Pharmakokinetik

Fast alle pharmakokinetischen Daten zu Cisaprid liegen nur in Zusammenfassungen(2,3) vor und beziehen sich auf bislang unveröffentlichte Ergebnisse, die allein der Herstellerfirma detailliert zur Verfügung stehen. Bei Kindern ist die Pharmakokinetik noch nicht untersucht worden.
Cisaprid wird nach oraler Gabe praktisch vollständig resorbiert, aber bereits in der Darmwand und bei der ersten Leberpassage metabolisiert, so dass die biologische Verfügbarkeit nur 40 bis 50% beträgt. Gleichzeitig eingenommene Nahrungsmittel erhöhen die biologische Verfügbarkeit, ein verminderter Säuregehalt im Magen erniedrigt sie. Die maximale Plasmakonzentration findet sich nach etwa 1 bis 2 Stunden; die mittlere Plasmahalbwertszeit liegt bei 7 bis 10 Stunden. Über 90% einer Dosis werden in der Leber abgebaut, die Metaboliten sowie der Rest an unveränderter Substanz zu etwa gleichen Teilen mit dem Urin und mit dem Stuhl ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion fand man eine verlängerte Halbwertszeit, weshalb empfohlen wird, die Anfangsdosis in solchen Fällen zu halbieren.

Klinische Studien

Cisaprid ist bei Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit, Dyspepsie, Magenentleerungsstörungen und Obstipation geprüft worden. In erster Linie liegen Placebovergleiche vor, wobei sich Cisaprid zumeist als deutlich wirksamer erwiesen hat; dagegen ist Cisaprid erst in geringem Mass anderen Substanzen gegenübergestellt worden.(2)

Gastroösophageale Refluxkrankheit:
55 Patienten mit Refluxösophagitis erhielten doppelblind Cisaprid (4mal 10 mg/Tag) oder Ranitidin (Zantic®, 2mal 150 mg/Tag + 2mal Placebo). Bei starkem Sodbrennen durften sie zusätzlich ein Antazidum einnehmen. Sofern bei der ersten endoskopischen Kontrolle, nach 6 Wochen, noch Entzündungszeichen festzustellen waren, wurde die Therapie um weitere 6 Wochen verlängert. Mit einer 6- bzw. 12-wöchigen Therapie konnte die Ösophagitis bei 24 von 27 Patienten aus der Cisaprid-Gruppe und bei 22 von 28 aus der Ranitidin- Gruppe geheilt werden. Bei fast allen Patienten verschwanden auch die subjektiven Symptome, wobei die klassischen Refluxzeichen (Sodbrennen, saures Aufstossen) unter Ranitidin etwas rascher abnahmen, während Cisaprid postprandiale Beschwerden (Rülpsen, rasch eintretendes Sättigungsgefühl) eher besser beeinflusste.(4) In einer ähnlich konzipierten doppelblinden Multizenterstudie teilte man 47 Patienten in 2 Gruppen ein: der ersten verabreichte man sowohl Cimetidin (Tagamet®, 3mal 200 mg/Tag + abends 400 mg) als auch Cisaprid (4mal 10 mg/Tag), der zweiten nur Cimetidin (in derselben Dosierung) und Placebo. Die Kombination von Cimetidin und Cisaprid führte zu einem deutlich besseren Resultat als der H2-Blocker allein.(5) Bei 27 Patienten verglich man Cisaprid (3mal 10 mg/Tag) doppelblind mit Metoclopramid (z.B. Paspertin ®, Primpéran®, 3mal 10 mg/Tag), wobei allerdings nur der Rückgang der Beschwerden bewertet und keine endoskopischen Kontrollen durchgeführt wurden. Nach 2 Wochen wurde die Wirkung von Cisaprid als ein wenig besser eingestuft, dagegen liess sich nach 4 Wochen kein signifikanter Unterschied mehr feststellen.(6)

Dyspepsie:
In einer Doppelblindstudie verabreichte man 14 Patienten, die unter Dyspepsie (ohne organischen Befund) litten, je 2 Wochen lang Cisaprid (3mal 10 mg/Tag) oder Metoclopramid (3mal 10 mg/Tag). Beide Substanzen beschleunigten die Magenentleerung und besserten das Befinden in gleichem Umfang.(7) Bei 20 Patienten, darunter solchen mit einer Hiatushernie oder einer Erkrankung der Gallenblase bzw. -wege, wurden die Dyspepsie-Symptome durch Cisaprid (3mal 4 mg/Tag) und Domperidon (Motilium ®, 3mal 10 mg/Tag) gleichermassen gelindert.(8)

Magenentleerungsstörungen: Cisaprid wurde in 3 kleinen placebokontrollierten Doppelblindstudien, die 2 oder 4 Wochen dauerten, bei Patienten mit Magenentleerungsstörungen geprüft, wobei sich keine einheitlichen Resultate ergaben. Um die Geschwindigkeit der Magenentleerung zu messen, bekamen die Patienten eine Mahlzeit, die mit Technetium radioaktiv markiert war. Bei Diabetikern führte Cisaprid (4mal 10 mg/Tag) in der einen Studie zu einer signifikant rascheren Magenentleerung und Besserung der Dyspepsie-Symptome,(9) während sich in der anderen kein Unterschied zu Placebo ausmachen liess.(10) Die dritte Untersuchung umfasste Patienten mit einer «idiopathischen » Magenentleerungsstörung. Hier wurde unter Cisaprid die Testmahlzeit signifikant schneller durch den Magen befördert; die subjektiven Symptome gingen mit Cisaprid und Placebo fast in gleichem Mass zurück.(11)

Obstipation:
Placebokontrollierte Doppelblindstudien zeigen, dass Cisaprid auch bei chronischer Obstipation wirksam ist: Die Stuhlgang-Frequenz erhöht sich, und die Stühle werden im Durchschnitt weicher.(12,13)

Unerwünschte Wirkungen

Mit Cisaprid wurden bei 10 bis 15% der Patienten unerwünschte Wirkungen beobachtet; Patienten, die zum Vergleich mit Placebo, H2-Blockern oder Domperidon behandelt wurden, hatten im Durchschnitt gleich viel Nebenwirkungen. Metoclopramid verursachte hingegen beinahe doppelt so häufig unerwünschte Wirkungen. Meistgenannte Beschwerden unter Cisaprid sind Diarrhoe und Abdominalschmerzen; aber auch Kopfschmerzen, Schwindel und Schläfrigkeit können vorkommen.(14)
Interaktionen: Da Cisaprid die gastrointestinale Motilität beschleunigt, kann die Resorption anderer oral verabreichter Medikamente verändert werden. Dies muss besonders bei Mitteln mit einer schmalen therapeutischen Breite wie Herzglykosiden, oralen Antikoagulantien oder Antiepileptika beachtet werden. Cisaprid kann die biologische Verfügbarkeit einer zweiten Substanz reduzieren (z.B. bei Digoxin(15) ), sie jedoch auch steigern (z.B. bei Cimetidin, Diazepam, Acenocoumarol oder Alkohol(2,3) ).
Obwohl -- wie oben erwähnt -- ein pH-Anstieg im Magen die Resorption von Cisaprid erschwert, kann Cimetidin die Cisaprid-Plasmaspiegel erhöhen; man nimmt an, dass eine durch Cimetidin gleichzeitig verursachte Hemmung des hepatischen Metabolismus jenen Effekt überwiegt. Falls Cisaprid zusammen mit einem Antazidum verschrieben wird, sollten die beiden Mittel in einem Abstand von mindestens einer Stunde geschluckt werden.(3)

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Cisaprid (Prepulsid®) wird als Tabletten zu 5 und 10 mg sowie als Suspension zu 1 mg/ml angeboten; das Medikament ist bis dato nicht kassenzulässig. Pro Tag wird je nach Bedarf 2- bis 4mal eine Dosis von 5 oder 10 mg verabreicht; Cisaprid sollte eine Viertelstunde vor den Mahlzeiten eingenommen werden, damit eine optimale biologische Verfügbarkeit gewährleistet ist. Das Mittel ist in Studien auch bei kleinen Kindern getestet worden, die Sicherheit während der Schwangerschaft oder Stillzeit ist hingegen nicht dokumentiert. Mit einer Dosis von 3mal 10 mg/Tag kostet Cisaprid pro Tag Fr. 3.85 (Tabletten) bzw. Fr. 4.95 (Suspension). Metoclopramid (3mal 10 mg/Tag) oder Domperidon (3mal 10 mg/Tag) sind billiger (unter 2 Franken/ Tag), H2-Blocker teurer (5 bis 6 Franken/Tag).

Kommentar

Die Wirksamkeit von Cisaprid bei Beschwerden, die durch eine verlangsamte Magen-Darm-Motilität mitverursacht werden, ist durch Vergleiche mit Placebo gut belegt. Das Mittel ist jedoch noch eindeutig zuwenig an anderen Substanzen gemessen worden; dass Domperidon und Cisaprid von derselben Firma produziert werden, mag hierfür eine Rolle spielen. Die bisherigen Resultate weisen aber darauf hin, dass Cisaprid wohl relativ gut vertragen wird und ebenso gut wirkt wie andere Substanzen. Der Stellenwert von Cisaprid wird sich erst abschätzen lassen, wenn die bisherigen Ergebnisse durch weitere kontrollierte Studien bestätigt werden. Vielleicht wird damit auch die aufgrund der Halbwertszeit naheliegende Frage geklärt, wie wirksam Cisaprid wäre, wenn es pro Tag nur zweimal verabreicht würde.

Literatur

  1. 1) H. Koop et al.: Scand. J. Gastroenterol. 21: 907, 1986
  2. 2) R.W. McCallum et al.: Drugs 36: 652, 1988
  3. 3) A. Van Peer et al. in: A.G. Johnson und G. Lux (Herausgeber): Progress in the Treatment of Gastrointestinal Motility Disorders: The Role of Cisapride, p. 23, Excerpta Medica Amsterdam, 1988
  4. 4) H.D. Janisch et al.: Hepatogastroenterology 35: 125, 1988
  5. 5) J.P. Galmiche et al.: Gut 29: 675, 1988
  6. 6) O.N. Manousos et al.: Curr. Ther. Res. 42: 807, 1987
  7. 7) R. Corinaldesi et al.: Curr. Ther. Res. 42: 428, 1987
  8. 8) H. Verhaegen et al.: Acta Ther. 13: 385, 1987
  9. 9) M. Horowitz et al. in: A.G. Johnson und G. Lux (Herausgeber): Progress in the Treatment of Gastrointestinal Motility Disorders: The Role of Cisapride, p. 122, Excerpta Medica Amsterdam, 1988
  10. 10) T. Havelund et al.: Acta Med. Scand. 222: 339, 1987
  11. 11) R. Corinaldesi et al.: Gut 28: 300, 1987
  12. 12) S.A. Müller-Lissner und The Bavarian Constipation Study Group: Gut 28: 1033, 1987
  13. 13) K. Verheyen et al.: Curr. Ther. Res. 41: 978, 1987
  14. 14) M. Verlinden et al. in: A.G. Johnson und G. Lux (Herausgeber): Progress in the Treatment of Gastrointestinal Motility Disorders: The Role of Cisapride, p. 30, Excerpta Medica Amsterdam, 1988
  15. 15) W. Kirch et al.: Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 11: 249, 1986

Standpunkte und Meinungen

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Cisaprid (28. April 1989)
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pharma-kritik, 11/No. 08
PK627

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