Pharma-Kritik

Acarbose

pharma-kritik Jahrgang 14, Nummer 09, PK546
Redaktionsschluss: 14. Mai 1992
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Synopsis

Acarbose (Glucobay®) wird bei Diabetes mellitus als Zusatztherapie zu Diät, oralen Antidiabetika oder Insulin empfohlen.

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Chemie/Pharmakologie

Acarbose ist ein Pseudotetrasaccharid, das von Actinomyces- Arten produziert wird. Das Medikament hemmt kompetitiv und reversibel die intestinalen a-Glukosidasen, die am Abbau von Di-, Oligo- und Polysacchariden beteiligt sind. Im Dünndarm des Menschen verzögert Acarbose dosisabhängig den Abbau von Kohlenhydraten zu resorbierbaren Monosacchariden (Glukose, Fruktose) und vermindert dadurch deren Resorptionsrate. Der eigentliche Resorptionsvorgang von Monosacchariden wird jedoch durch Acarbose nicht beeinflusst. Somit werden mit der Nahrung aufgenommene Monosaccharide unter Acarbosewirkung nicht verzögert resorbiert. Da die hydrolytische Aktivität der verschiedenen Glukosidasen inter- und intraindividuell erheblich schwanken kann, ist bei einer gegebenen Acarbosedosis je nach Individuum, Therapiedauer und Art der eingenommenen Kohlenhydrate mit einer unterschiedlichen Beeinflussung der Kohlenhydratresorption zu rechnen. Unvollständig abgebaute Kohlenhydrate werden im Dünndarm nicht resorbiert (Malabsorption), sondern im Dickdarm durch Bakterien zu kurzkettigen Fettsäuren und Gasen fermentiert. Die Fermentationsprodukte können resorbiert und vom Körper energetisch verwertet werden. Bei gesunden Probanden reduziert Acarbose den Blutzuckeranstieg nach einer Testmahlzeit. (1)

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Pharmakokinetik

Nur 1 bis 2% einer oralen Acarbosedosis werden unverändert resorbiert. Nach der Resorption wird Acarbose kaum metabolisiert. Im Darm hingegen werden durch Verdauungsenzyme und Darmbakterien Stoffwechselprodukte gebildet. Rund ein Drittel einer oralen Dosis werden in metabolisierter Form ins Blut aufgenommen. Resorbierte Acarbose und ihre Abbauprodukte werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Nach Angaben des Herstellers ergeben sich aus den klinischen Studien keine Hinweise für eine Akkumulation von Acarbose und ihrer Abbauprodukte bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen.

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Klinische Studien

Typ-II-Diabetes

In einer Doppelblindstudie wurde die Wirksamkeit von Acarbose (3mal täglich 100 mg) gegenüber Placebo bei 94 Diabetikern über 24 Wochen geprüft. Es handelte sich um Personen, die mit Diät unzureichend einstellbar waren und bisher noch keine oralen Antidiabetika erhalten hatten. In Abständen von 4 Wochen wurden Blutzuckerwerte nüchtern und nach einer Probemahlzeit (400 kcal, 50% Kohlenhydrate) sowie glykosyliertes Hämoglobin (Hb- A1), C-Peptid, Plasmainsulin und Triglyzeride untersucht. Bei den Patienten der Acarbose-Gruppe ergab sich eine signifikante Abnahme der postprandialen Glukosewerte (bis zu 5 Stunden nach der Mahlzeit): so lagen die mittleren Blutzuckerwerte (eine Stunde nach dem Essen) vor der Behandlung bei 14,5 mmol/l (261 mg%), unter Acarbose jedoch nur noch bei 10,5 mmol/l (189 mg%). In der Placebogruppe sanken dagegen die postprandialen Glukosewerte nur wenig. Auf den Nüchternblutzucker wirkte Acarbose kaum besser als Placebo. Die HbA1-Werte sanken unter Acarbose leicht (von 9,3 auf 8,7%), während es unter Placebo zu keiner Änderung kam. Unter Acarbose liess sich ferner eine Abnahme der postprandialen Plasmainsulin- und Triglyzeridwerte beobachten.(2)
Weitere Studien wurden zum Teil offen und vorwiegend mit kleinen Patientenzahlen durchgeführt. Häufig fehlen Angaben zu Diätvorschriften und -schulung, adäquate Studien-Vorphasen («Run-in») oder die statistische Auswertung. Acarbose ist bei Personen mit sehr verschieden stark ausgeprägtem Diabetes eingesetzt worden (von Patienten, die mit Diät allein behandelt werden konnten bis zu solchen, die orale Antidiabetika oder Insulin benötigten). Im ganzen ergaben diese Studien ein ähnliches Resultat wie die oben beschriebene Studie: überwiegend fand sich eine mehr oder weniger deutliche Senkung der postprandialen Blutzuckerwerte und eine geringere Glukoseausscheidung im Urin.(1,3-5) Eine vorteilhafte Wirkung auf den Nüchternblutzucker oder auf HbA1 bzw. HbA1c und die Blutlipide liess sich nur in einzelnen Untersuchungen zeigen.(1,3)Die Insulinplasmawerte und das Körpergewicht veränderten sich in den meisten Studien nicht.(6,7)
Acarbose ist auch mit anderen Diabetestherapien, besonders mit Glibenclamid (Daonil® u.a.) verglichen worden. In einer offenen Studie (ohne «Run-in» und ohne Placebogruppe) senkten Acarbose und Glibenclamid gleichermassen die erhöhten Blutzuckerwerte (nüchtern und postprandial) sowie die HbA1-Werte auf akzeptable Niveaus.(8) In einer Doppelblindstudie vermochte hingegen Acarbose die Wirkung von Sulfonylharnstoffen nicht zu ersetzen. Bei 29 Patienten wurde die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen gestoppt und nach einem behandlungsfreien Intervall von 8 Wochen während 16 Wochen durch Acarbose oder Placebo ersetzt. Die Acarbose-Dosis wurde von 150 mg/Tag allmählich bis auf 500 mg/Tag gesteigert. Nach der 16wöchigen Acarbosetherapie lagen die (zu einem zufälligen Zeitpunkt gemessenen) Blutglukosewerte um 50%, die HbA1-Werte um 18% höher als während der Sulfonylharnstoffbehandlung. Acarbose und Placebo unterschieden sich in ihrer Wirkung nicht signifikant voneinander.(9) Mit Biguaniden ist Acarbose nur in wenigen, kleinen Studien verglichen worden; der relative Nutzen der beiden Therapien lässt sich deshalb nicht abschätzen.
Ob es möglich ist, die Dosis eines oralen Antidiabetikums unter Acarbosetherapie zu senken, und wie sich Acarbose mit dem Ballaststoff Guar oder mit konsequenter Diabetesdiät vergleicht, ist bisher nicht genau geprüft worden.

Typ-I-Diabetes

Bei Typ-I-Diabetikern sind mit Acarbose nur wenige, kleine und verhältnismässig kurze kontrollierte Studien durchgeführt worden. Meistens führte die Acarbose-Verabreichung zu einer Senkung der postprandialen Blutzuckerwerte und zu reduzierter Glukoseausscheidung im Urin. In den Studien, die eine Änderung der Insulindosierung erlaubten, ergab sich zum Teil ein geringerer Insulin- Tagesbedarf; die Zahl der Injektionen konnte dagegen nicht reduziert werden. Dass Acarbose nächtliche Hypoglykämien verhindern könnte, ist aufgrund der publizierten Daten nicht erwiesen.(1)

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Unerwünschte Wirkungen

Als Folge der Kohlenhydratfermentation im Dickdarmtreten unter Acarbose bei sehr vielen Patienten Meteorismusund Flatulenz, seltener auch Durchfall und Bauchschmerzenauf. Mehr als 50% der Behandelten klagen überFlatulenz; rund 5% der Behandlungen sind wegen gastrointestinalenBeschwerden abgebrochen worden. Mit derZeit und mit verbesserter Diätdisziplin (Vermeiden vonSaccharose) sollen diese Beschwerden abnehmen. Seltener(in weniger als 5%) wird über Übelkeit, Verstopfungoder Kopfschmerzen berichtet. Hypoglykämien scheinenkaum häufiger als unter Placebo vorzukommen. Wiederholtwurde ein ungeklärter, reversibler Anstieg der Transaminasenbeobachtet; in einigen Studien waren rund 5%der Patienten davon betroffen.(1,10) Unter Acarbose kann derEisen-Plasmaspiegel auf pathologische Werte abfallen.(1)
Interaktionen: Darmadsorbentien (Kohle, Antazida, Colestyramin(Quantalan®) und Verdauungsenzyme könnendie Wirkung von Acarbose vermindern. Rohrzucker kannzu vermehrten Darmbeschwerden führen. Zur schnellenBehandlung von Hypoglykämien ist Glukose zu verwenden,da Acarbose die Spaltung von Saccharose hemmt.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Acarbose (Glucobay®) ist als Tabletten zu 100 mg erhältlich.Die Anfangsdosis beträgt üblicherweise 3mal täglich50 mg; nach 1bis 2 Wochen kann auf die durchschnittlicheTagesdosis von 300 mg, verteilt auf die 3 Hauptmahlzeiten,übergegangen werden. Eine Dosissteigerung bis auf 600mg/Tag ist möglich. Die Tabletten sollen unzerkaut mitFlüssigkeit unmittelbar vor den Mahlzeiten geschluckt odermit dem ersten Bissen der Mahlzeit zerkaut werden.
Acarbose soll individuell so dosiert werden, dass möglichstwenig gastrointestinale Beschwerden auftreten. Bei starkstörenden Beschwerden wird empfohlen, die Diät zu überprüfenund eventuell die Dosis zu reduzieren.
Falls die Patienten zu bestimmten Tageszeiten zu niedrigenBlutzuckerwerten neigen, kann die entsprechende Dosisweggelassen werden. Da die Verträglichkeit bei Personenunter 18 Jahren sowie bei schwangeren und stillendenFrauen nicht genügend gesichert ist, sollen diese keine Acarboseerhalten. Das Medikament soll in der Regel auch vermiedenwerden bei Personen mit chronischen Verdauungs- und Resorptionsstörungenund bei Zuständen, die sich durch vermehrteGasbildung im Darm verschlechtern können (z.B. Roemheld-Syndrom, grössere Hernien).
Das Medikament ist zurzeit nicht kassenzulässig. Bei einer Tagesdosisvon 300 mg kostet eine Acarbosebehandlung Fr. 51.20 proMonat. Zum Vergleich: Mit dem preisgünstigsten Glibenclamid-Präparat kostet eine Behandlung (Tagesdosis: 7,5 mg der mikronisiertenWirksubstanz) weniger als 15 Franken monatlich.

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Kommentar

Gesicherte Wirkungen von Acarbose sind die mehr oder wenigerdeutliche Senkung des postprandialen Blutzuckerspiegels undeine Reduktion der Glukoseausscheidung im Urin. Die praktischeBedeutung anderer, weniger konstanter Effekte (z.B. Auswirkungenauf den Nüchternblutzucker und auf das glykosylierteHämoglobin) ist nicht geklärt. Demgegenüber stehen häufige,subjektiv oft recht störende gastrointestinale Nebenwirkungen.

Obschon Acarbose seit rund zehn Jahren klinisch geprüft wird, sindeinzelne wichtige Fragen noch offen: Sind die resorbierten Stoffwechselproduktevon Acarbose wirklich unbedenklich? Ist nichtmit Langzeitfolgen der medikamentös induzierten Malabsorptionzu rechnen? Nach den Angaben der Herstellerfirma sind die Toxizitätsfragendurch Langzeit-Tierversuche ausgeräumt. Diese Meinungwird aber zum Beispiel von den amerikanischen Arzneimittelbehördennicht geteilt: das Medikament wurde in denUSA nicht zugelassen. Angesichts des wahrscheinlich bescheidenenNutzens kommen den störenden Nebenwirkungenund allfälligen Langzeitauswirkungen erhöhtes Gewicht zu.Offensichtlich eignet sich Acarbose nicht als Ersatz für Sulfonylharnstoff-Antidiabetika. Ob dem Medikament tatsächlichein Platz in der Diabetesbehandlung zukommt, sollte inweiteren Langzeitstudien dokumentiert werden.

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Literatur

  1. Clissold SP, Edwards C. Drugs 1988; 35: 214-43
  2. Hanefeld M et al. Diabetes Care 1991; 14: 732-7
  3. Willms B. Akt Endokrin Stoffw 1992; 13: 51-6
  4. Rosak C. Diab Nutr Metab 1990; 3 (Suppl 1): 59-62
  5. Petzold R et al. Akt Endokrin 1981; 2: 178-83
  6. Sachse G. Akt Endokrin Stoffw 1989; 10: 157-61
  7. Hanefeld M et al. Diab Nutr Metab 1990; 3 (Suppl 1): 51-7
  8. Hoffmann J. Münch Med Wochenschr 1990; 132: 49-51
  9. Buchanan DR et al. Eur J Clin Pharmacol 1988; 34: 51-3
  10. Caspary WF. Inn Med 1991; 18: 113-7
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Standpunkte und Meinungen

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Acarbose (14. Mai 1992)
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