Pharma-Kritik

Pamidronat

Morten Keller
pharma-kritik Jahrgang 14, Nummer 09, PK543
Redaktionsschluss: 14. Mai 1992
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Synopsis

Pamidronat (Aredia®) wird zur intravenösen Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie empfohlen.

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Chemie/Pharmakologie

Pamidronat (Dinatrium-Pamidronat, Amino-Hydroxypropyliden- Diphosphonat, APD) ist ein synthetisches Analogon von Pyrophosphat und gehört zur Medikamentengruppe der Bisphosphonate. Diese Arzneimittel besitzen eine hohe Affinität zu Hydroxyapatitkristallen, werden nach intravenöser Verabreichung weitgehend vom Skelett aufgenommen und sind biologisch stabiler als Pyrophosphat, das von Gewebephosphatasen leicht hydrolysiert wird.
Pamidronat hemmt den Knochenabbau stärker als Clodronat (Bonefos®, Ostac®) oder Etidronat (Didronel®). Der genaue Wirkungsmechanismus ist zur Zeit noch nicht bekannt. Es wird angenommen, dass dabei eine Hemmung der Osteoklasten eine wichtige Rolle spielt.(1)

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Pharmakokinetik

Da bis vor kurzem keine geeignete Messmethode zur Verfügung stand, sind nur wenig Daten zur Pharmakokinetik beim Menschen vorhanden. Wie andere Bisphosphonate wird Pamidronat nach oraler Gabe nur in geringer Menge (etwa 1%) resorbiert. Von einer intravenös verabreichten Dosis werden ungefähr 50% im Skelett akkumuliert; das an den Knochen gebundene Pamidronat bleibt bis zum Knochenumbau im Körper. Der nicht-aufgenommene Rest wird unverändert über die Nieren ausgeschieden; die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden.(2)

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Klinische Studien


Tumorinduzierte Hyperkalzämie


Eine tumorinduzierte Hyperkalzämie stellt bisher die wichtigste Indikation von Pamidronat dar. Der grössere Teil der entsprechenden Studien ist allerdings klein und unkontrolliert.
In einer multizentrischen Doppelblindstudie bei 65 Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie wurde Pamidronat mit Etidronat verglichen. In diese Studie wurden Patienten aufgenommen, die nach reichlicher Flüssigkeitszufuhr Plasma-Kalziumwerte von mindestens 2,9 mmol/l aufwiesen. Eine einmalige Pamidronat-Infusion (60 mg über 24 Stunden) führte bei 21 von 30 Patienten innerhalb einer Woche zur Normalisierung der Kalziumspiegel (Werte unter 2,6 mmol/l). Im Gegensatz dazu bewirkte Etidronat (Infusionen zu 7,5 mg/kg, an drei Tagen je über zwei Stunden) nach der gleichen Zeit lediglich bei 14 von 34 Patienten eine Senkung der Kalziumspiegel unter 2,6 mmol/l.(3)

In einer offenen, aber randomisierten Studie bei 39 Personen mit tumorinduzierter Hyperkalzämie wurde Pamidronat mit Plicamycin (Mithramycin, Mithracin®) und einer Kombination von Kortikosteroiden und Calcitonin (z.B. Miacalcic®) verglichen. Unter Pamidronat kam es erst nach zwei Tagen zu einem Rückgang der Hyperkalzämie, dafür war dieser nach sechs und neun Tagen signifikant deutlicher als bei den beiden anderen Gruppen.(4)

Die Überlegenheit von Pamidronat gegenüber Plicamycin wurde in einer weiteren Untersuchung bestätigt: 48 Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie erhielten eine Infusion mit Pamidronat (60 mg während 24 Stunden) oder mit Plicamycin (20 mg/kg Körpergewicht während 30 Minuten). Nach sechs Tagen wiesen unter Pamidronat signifikant mehr Patienten normale Kalziumspiegel auf unter Plicamycin. Die Normokalzämie blieb zudem nach Pamidronat länger bestehen.(5)

Bei 40 Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie wurde die Wirksamkeit einer Kurzzeit-Therapie mit Pamidronat in verschiedenen Dosierungen untersucht. Vier Gruppen von je zehn Patienten wurden mit je 30, 45, 60 oder 90 mg Pamidronat behandelt. Die Kalziumwerte sanken einen Tag nach der Pamidronat-Infusion bei allen 40 Patienten und normalisierten sich bei fast allen Patienten innerhalb von vier bis neun Tagen. Kleinere Dosen (30 oder 45 mg) senkten die Kalziumspiegel nicht immer genügend. Auch wurde bei mehr als 50% der Patienten, die mit 30 oder 45 mg behandelt worden waren, innerhalb von ein bis zwei Monaten ein erneuter Anstieg der Kalziumspiegel beobachtet. Im Gegensatz dazu traten nach höheren Pamidronat-Dosen erneute Hyperkalzämien nicht vor Ablauf von zwei Monaten auf.(6)
Die klinischen Symptome der Hyperkalzämie (Polyurie, Polydipsie, Brechreiz und Erbrechen, Appetitlosigkeit usw.) werden im allgemeinen von Pamidronat ebenso gut oder besser als durch die Vergleichssubstanzen gelindert. (2,3,7) Viele Patienten haben aber auch nach der Behandlung noch Knochenschmerzen.(3,7) Die Wirksamkeit von Pamidronat ist unabhängig von der Art des Tumors, der die Hyperkalzämie auslöst. Das Präparat hat keinen Einfluss auf die Mortalität der Kranken.

Andere Indikationen

Pamidronat ist ausserdem bei verschiedenen Zuständen, die mit verstärktem Knochenabbau einhergehen, verwendet worden.(2) Obwohl es sich in den meisten Fällen nicht um kontrollierte Studien handelt, lassen die vorliegenden Untersuchungen einen erweiterten Nutzbereich von Pamidronat vermuten.
Bei osteolytischen Metastasen (z.B. eines Mammakarzinoms) hat Pamidronat sowohl intravenös als auch oral zur Abnahme von Knochenschmerzen geführt. Symptomatische Besserungen hat das Medikament auch bei Morbus Paget und bei primärem Hyperparathyreoidismus erbracht. Interessant erscheint auch eine mögliche Anwendung bei Osteoporose.

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Unerwünschte Wirkungen

Anlässlich der ersten Anwendung verursacht Pamidronat bei 10 bis 20% der Behandelten einen vorübergehenden Temperaturanstieg von 1 bis 2°C. Dieser tritt innerhalb der ersten 48-72 Stunden auf, verläuft in der Regel asymptomatisch, verschwindet spontan und ist oft begleitet von einer vorübergehenden Leukopenie.

Gelegentlich kommt es an der Injektionsstelle zu einer Thrombophlebitis. Im weiteren ist zu Beginn einer Behandlung ein vorübergehender Muskelrigor beobachtet worden.(2) Vereinzelt kann das Medikament eine zu starke Senkung des Kalziumspiegels hervorrufen. Über mögliche Spätschäden einer langfristrigen Pamidronat-Therapie nicht-maligner Erkrankungen herrscht noch keine Klarheit.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Pamidronat (Aredia®) ist in Form von 5-ml-Ampullen zu 15 mg erhältlich. Das Präparat ist im Kühlschrank aufzubewahren und muss nach Verdünnung in einer - nicht kalziumhaltigen - Infusionslösung sofort verabreicht werden. Pamidronat gehört zur Schwangerschaftskategorie C und sollte mangels Erfahrung in der Stillzeit nicht verwendet werden.
Die Dosierung von Pamidronat richtet sich am besten nach dem Kalziumspiegel vor der Behandlung: Beträgt der Kalzium- Ausgangswert weniger als 3,0 mmol/l, so wird eine Gesamtdosis von 15 bis 30 mg Pamidronat empfohlen. Bei Kalzium-Ausgangswerten von 3,0 bis 3,5 mmol/l sollen 30 bis 60 mg und bei noch höheren Ausgangswerten 60 bis maximal 90 mg Pamidronat gegeben werden.(6)
Die Behandlung einer leichten Hyperkalzämie mit 30 mg Pamidronat kostet 190 Franken. Das Präparat ist zurzeit nicht kassenzulässig.

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Kommentar

Bei Personen mit fortgeschrittener Tumorkrankheit kann eine Hyperkalzämie Ursache erheblicher Beschwerden sein. In solchen Fällen erscheint heute Pamidronat als ein Mittel der Wahl. Das Medikament zeichnet sich durch eine wirksame und lang anhaltende Senkung der Kalziumspiegel aus und verursacht -- soweit heute bekannt -- keine schweren unerwünschten Wirkungen. Es bestehen allerdings noch einige Wissenslücken (z.B. in bezug auf die Kinetik). Andere mögliche Indikationen von Pamidronat (z.B. die Osteoporose) sind noch ungenügend dokumentiert.

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Literatur

  1. Fleisch H. Drugs 1991; 42: 919-44
  2. Fitton A, McTavish D. Drugs 1991; 41: 289-318
  3. Gucalp R et al. J Clin Oncol 1992; 10: 134-42
  4. Ralston SH et al. Lancet 1985; 2: 907-10
  5. Thürlimann B et al. in: Osteoclast Inhibition in the Management of Malignancy-Related Bone Disorders (Abstract), Hamburg, Aug 1990; 8
  6. Thiébaud D et al. Schweiz Med Wochenschr 1988; 118: 77-81
  7. Ralston SH et al. Ann Int Med 1990; 112: 499-504
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 14/No. 09
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Pamidronat (14. Mai 1992)
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