Pharma-Kritik

Neuere Histamin- H1-Antagonisten

Hans Peter Rast, Jürg Schmidli
Reviewer: Andreas Bircher, Brunello Wüthrich
pharma-kritik Jahrgang 14, Nummer 16, PK533
Redaktionsschluss: 28. August 1992
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Übersicht

Antihistaminika, die heute besser als Histamin-H1-Rezeptorantagonisten oder H1-Antagonisten bezeichnet werden, gelten seit Jahrzehnten als Mittel der Wahl bei allergischer Rhinokonjunktivitis und Urtikaria. Die zentral- dämpfende Wirkung vieler dieser Medikamente wirkt sich jedoch oft störend aus. Seit dem Anfang der 80er Jahre sind mehrere H1-Antagonisten eingeführt worden, die deutlich weniger sedierend wirken. Die folgende Übersicht befasst sich in erster Linie mit diesen neuen Mitteln.

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Histamin

Histamin wird vor allem in den Mastzellen und in den Basophilen aus Histidin gebildet. Diese Zellen speichern Histamin in sekretorischen Granula und geben spontan nur kleine Mengen von Histamin ab. Die Interaktion von Antigenen mit IgE-Antikörpern an der Mastzell-Oberfläche kann zur raschen und reichlichen Freisetzung von Histamin führen. Histamin spielt deshalb eine wichtige Rolle bei allergischen Reaktionen. Die Histaminliberation kann ausserdem durch andere Stimuli -- Bestandteile des Komplement-Systems, basische Polypeptide und verschiedene Medikamente (z.B. Opiate) -- ausgelöst werden. Histamin hat lokale und eventuell generalisierte Wirkungen, die über spezifische Histamin-Rezeptoren vermittelt werden. Über Histamin-H1-Rezeptoren führt Histamin zur Vasodilatation, zu vermehrter Kapillarpermeabilität, zur Kontraktion der Bronchial- und Darmmuskulatur, verlangsamt die atrio-ventrikuläre Überleitung und löst an peripheren Nervenendigungen Schmerz und Juckreiz aus. Die über Histamin-H2-Rezeptoren ausgelösten Wirkungen umfassen neben der Vasodilatation insbesondere die Stimulation der Magensäuresekretion, aber auch der myokardialen Kontraktilität. Im Zentralnervensystem wirkt Histamin als Neurotransmitter; dort findet sich, wie man erst seit wenigen Jahren weiss, neben H1- und H2-Rezeptoren noch ein weiterer Rezeptortyp (H3-Rezeptor).(1-3)

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Wirkung der H1-Antagonisten

Die Wirkung der H1-Antagonisten besteht in der kompetitiven Besetzung des H1-Rezeptors. Sie reduzieren die Gefässpermeabilität, mildern den Juckreiz und wirken der Kontraktion der Darm- und Bronchialmuskulatur entgegen. H1-Antagonisten können auch H1-Rezeptoren im Zentralnervensystem besetzen; auf dieser Tatsache beruht die sedierende Wirkung der älteren Präparate. Nicht selten entwickelt sich zwar eine Toleranz, so dass die Sedation bei längerer Verabreichung nachlässt. Dabei kann es allerdings auch zu einer Abnahme der erwünschten Wirkung (Tachyphylaxie) kommen.
Die neueren H1-Antagonisten (siehe Tabelle 1) gelangen kaum in den Liquorraum und weisen deshalb nur sehr geringe zentralnervöse Wirkungen auf. Hinweise auf die Entwicklung einer Tachyphylaxie liegen bei den neueren Medikamenten nicht vor.
Viele H1-Antagonisten weisen noch andere Eigenschaften auf; die praktische Bedeutung dieser in vitro nachweisbaren Wirkungen (z.B. auf die Migration von Entzündungszellen oder auf die Freisetzung verschiedener Mediatoren) ist aber noch unsicher.
Ältere Präparate zeichnen sich zudem durch mehr oder weniger ausgeprägte anticholinergische Eigenschaften aus, die für verschiedene unerwünschte Effekte verantwortlich sind (siehe Tabelle 2). Auch in dieser Hinsicht unterscheiden sich die neueren H1-Antagonisten: sie weisen nur geringe Affinität zu cholinergen Rezeptoren auf.
Wegen ihrer zusätzlichen Eigenschaften werden die älteren H1-Antagonisten nicht nur bei histamininduzierten Problemen, sondern auch als Anxiolytika, Hustenmittel, Schlafmittel sowie zum Teil bei Reisekrankheit eingesetzt. Alle diese Anwendungen kommen bei den neueren Mitteln nicht in Betracht.

Neuere H1-Antagonisten

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Wenig sedierende H1-Antagonisten

In der Schweiz sind zurzeit vier H1-Antagonisten erhältlich, die gemäss zahlreichen kontrollierten Studien in therapeutischen Dosen meistens keine sedierende Wirkung hervorrufen. Am besten ist diesbezüglich Terfenadin (Teldane®) dokumentiert, das deshalb als Prototyp der neueren H1-Antagonisten gilt. Alle vier Substanzen können einmal täglich verabreicht werden und wirken schon nach 1 bis 3 Stunden. Die Tabelle 1 orientiert über Dosierung, Plasmahalbwertszeiten und Kosten.

Astemizol
Astemizol (Hismanal®) zeichnet sich wegen seiner ungewöhnlich langen Plasmahalbwertszeit durch eine besonders lange Wirkungsdauer aus. Wird das Mittel nach längerer Verabreichung abgesetzt, so sind zwei bis drei Monate später noch pharmakologische Wirkungen nachweisbar. Dies ist vor allem bei der Durchführung von allergologischen Hauttests zu berücksichtigen. Andererseits tritt initial seine Wirkung gelegentlich weniger prompt als nach anderen H1-Antagonisten auf. Astemizol kann appetitstimulierend wirken; in einzelnen Studien wurde eine Gewichtszunahme beobachtet.(4) In Einzelfällen hat Astemizol schon in mässig erhöhter Dosis Herzrhythmusstörungen ausgelöst; es sind mehrere Todesfälle bekannt. Auch die Interaktion mit Erythromycin oder mit Imidazolen (Itraconazol [Sporanox®], Ketoconazol [Nizoral®]) gilt als riskant. Die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag sollte keinesfalls überschritten werden.(5)

Cetirizin
Cetirizin (Zyrtec®), der aktive Metabolit von Hydroxyzin (Atarax®), gehört zu den Substanzen, die neben der Antihistamin- Wirkung zusätzliche Eigenschaften aufweisen. So hemmt es u.a. die Einwanderung von Entzündungszellen (insbesondere von Eosinophilen) in einen experimentell induzierten Entzündungsherd. Es weist einen raschen Wirkungseintritt auf und eignet sich deshalb auch als Notfallmedikament. Gemäss einer grossen Übersicht hat Cetirizin vereinzelt eine sedierende Wirkung.(6)

Loratadin
Loratadin (Claritine®) ist das jüngste Mitglied der Gruppe der wenig sedierenden H1-Antagonisten. Wie eine Reihe von anderen H1-Antagonisten kann Loratadin in vitro die Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren aus Mastzellen hemmen.(7)

Terfenadin
Wie bereits erwähnt, ist Terfenadin (Teldane®) der am besten dokumentierte H1-Antagonist ohne zentralnervöse Wirkungen. Es ist auch nachgewiesen, dass Terfenadin weder die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt noch die Alkoholwirkung verstärkt. Da auch anticholinerge Wirkungen fehlen, ist Terfenadin weitgehend frei von den Problemen früherer H1-Antagonisten. In der überwiegenden Mehrzahl der Studien ist Terfenadin 2mal täglich gegeben worden; seine Wirkung beruht jedoch auf einem aktiven Metaboliten, der eine Halbwertszeit von 17 Stunden hat.(8) In Einzelfällen kann Terfenadin in höherer Dosierung und mit Imidazolen oder Makroliden (insbesondere Erythromycin) zusammen zu gefährlichen, eventuell tödlichen Herzrhythmusstörungen führen. Vor Überdosierung und vor der gleichzeitigen Verabreichung mit den erwähnten Medikamenten muss deshalb ausdrücklich gewarnt werden.(5) Für Astemizol sind ähnliche Probleme bekannt (siehe oben); ob Cetirizin und Loratadin in dieser Hinsicht als problemlos gelten können, ist nicht gesichert.

Spezielle Situationen
Die neueren H1-Antagonisten sind bisher noch kaum in der Frühschwangerschaft verabreicht worden. Obwohl beim Menschen bisher keine Embryotoxizität nachgewiesen wurde, ist deshalb vorläufig von der Anwendung in der Schwangerschaft abzuraten. Da diese Medikamente auch mit der Muttermilch ausgeschieden werden, sollten sie von stillenden Frauen vermieden werden. Gleiches gilt für Säuglinge und Kleinkinder bis zum Alter von drei Jahren; für Cetirizin und Loratadin sind nur wenig Erfahrungen bei Kindern unter 12 Jahren vorhanden.

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H1-Antagonisten bei verschiedenen Krankheitsbildern

Allergische Rhinokonjunktivitis

Die Reaktion zwischen eingeatmetem Antigen und IgEAntikörpern führt bei Personen mit allergischer Rhino- konjunktivitis zur Freisetzung von Histamin und anderen Entzündungsmediatoren. Histamin wird von H1-Rezeptoren in der Nasenschleimhaut gebunden und verursacht Ödem und Vasodilatation, indirekt (durch Reflexe) auch Niesreiz und vermehrte Drüsensekretion.
Oral eingenommene H1-Antagonisten reduzieren Niesund Juckreiz sowie die nasale Sekretion, weniger die nasale Obstruktion. Gleichzeitig werden Rötung, Tränen und Juckreiz an den Augen abgeschwächt. Diese Wirkungen sind in zahlreichen Vergleichen mit Placebo klar belegt. (8) Für milde Formen eignen sich H1-Antagonisten als Monotherapie.
Als Alternative oder Ergänzung zu den H1-Antagonisten kommen lokal applizierte Kortikosteroide und Cromoglicinsäure in Betracht. Cromoglicinsäure ist in Form von Augen- oder Nasenpräparaten (Opticrom®, Intal® Nasal) erhältlich. Dieses Mittel wirkt vorwiegend prophylaktisch und muss wegen seiner kurzen Wirkungsdauer täglich mehrfach verabreicht werden. Es wirkt an den Augen vergleichbar, an der Nase höchstens gleich gut wie orale H1-Antagonisten. An der Nase oder am Auge applizierte Kortikosteroide werden als mindestens gleich wirksam wie H1-Antagonisten angesehen.(2,8)Bei den Ophthalmika sind die Kontraindikationen (infektiöse Konjunktivitiden!) zu beachten. Der neue lokal anwendbare H1-Antagonist Levocabastin (Livostin®) soll in einem separaten pharmakritik- Beitrag genauer besprochen werden.
Bei saisonaler allergischer Rhinokonjunktivitis (Heuschnupfen) zeichnen sich Terfenadin (2mal 60 mg oder 1mal 120 mg täglich), Loratadin (1mal 10 mg täglich) und Cetirizin (1mal 10 mg täglich) durch einen raschen Wirkungseintritt innerhalb von wenigen Stunden aus. Diese Medikamente sind in der Linderung der Nasen- und Augensymptome praktisch gleichwertig.(2,8,9) Im Vergleich mit Placebo sind die erwünschten Wirkungen signifikant besser, die unerwünschten jedoch praktisch identisch.(2,8) Die neueren H1-Antagonisten sind auch in verschiedenen Studien mit den älteren Präparaten verglichen worden: sie sind bei allergischer Rhinokonjunktivitis etwa gleich wirksam, verursachen aber deutlich weniger Nebenwirkungen als die älteren Präparate.(2,8) In einzelnen Studien zeichnet sich Terfenadin gegenüber Astemizol durch einen schnelleren Wirkungseintritt aus.(8,10) Unter standardisierten Bedingungen setzt aber die Wirkung von Astemizol gleich schnell wie die der anderen neueren Mittel ein.(11) Bezüglich Wirksamkeit und Nebenwirkungen dürften jedenfalls nach wenigen Tagen kaum mehr Unterschiede zwischen den vier Präparaten bestehen.(2,8,9)
Bei längerer Anwendung, wie sie bei perennialer Rhinokonjunktivitis notwendig sein kann, scheint Astemizol den anderen Mitteln leicht überlegen zu sein.(2,8) Cetirizin, Loratadin und Terfenadin sind aber ebenfalls zuverlässig wirksam. Das Fehlen einer sedierenden Nebenwirkung ist bei langfristiger Anwendung von besonderer Bedeutung.

Asthma bronchiale

Obwohl H1-Antagonisten eine bronchodilatatorische Wirkung aufweisen, ist ihre Bedeutung in der Asthmabehandlung bisher beschränkt. Unter den älteren Präparaten ist einzig für Ketotifen (Zaditen®) eine gewisse Wirkung bei leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale nachgewiesen.(12) Mit den neueren H1-Antagonisten ist eine Reihe von Studien durchgeführt worden. Zum Teil konnte eine protektive Wirkung bei Bronchospasmen verschiedener Ursache gezeigt werden.(2) Andere Studien haben keine nennenswerten Auswirkungen auf die Asthmasymptome ergeben. Ob Cetirizin mit seiner modulierenden Wirkung auf die eosinophile Infiltration der klinisch relevanten Spätphasenreaktion mehr leistet, wird gegenwärtig in klinischen Studien evaluiert. Der therapeutische Wert der H1-Antagonisten in der Asthmatherapie ist daher zurzeit noch nicht festzulegen.(2,3,8) Nach dem heutigen Wissensstand sind wenig sedierende H1-Antagonisten bei Asthmapatienten sicher nicht kontraindiziert, stellen aber auch keinen Ersatz für die Basistherapie mit inhalativen Steroiden und Betamimetika dar.

Urtikaria

Da Histamin bei den meisten Formen der Urtikaria für Juckreiz und Quaddelbildung eine entscheidende pathogenetische Rolle spielt, sind die H1-Antagonisten Medikamente der Wahl. Bei der chronischen idiopathischen Urtikaria wirken die neueren H1-Antagonisten eindeutig besser als ein Placebo, jedoch nicht besser als die älteren Präparate. Die neueren Mittel sind wiederholt auch untereinander, insbesondere mit Terfenadin, verglichen worden. (6,13) Aufgrund dieser Daten bestehen zwischen diesen Mitteln keine entscheidenden Unterschiede bezüglich Wirkungseintritt, Wirksamkeit und Nebenwirkungen.
Bei physikalisch ausgelösten Urtikariaformen sind nur wenig Daten vorhanden. Es bestehen aber Hinweise dafür, dass Cetirizin bei einigen Formen einen günstigen Effekt ausübt.(14) Astemizol verminderte in einer Studie das Auftreten von Quaddeln und Pruritus bei Urticaria factitia besser als Chlorphenamin.(15) (Chlorphenamin ist in der Schweiz nur in Kombinationspräparaten, z.B. zur symptomatischen Behandlung von Erkältungskrankheiten, erhältlich.) Auch für Terfenadin wurde die Wirksamkeit bei urtikariellem Dermographismus belegt.(14) Bei Sonnenurtikaria erwiesen sich sowohl Terfenadin als auch Cetirizin als wirksam.

Juckreiz

Die antipruriginöse Wirksamkeit der neueren H1-Antagonisten bei der atopischen Dermatitis (Neurodermitis) wird kontrovers beurteilt. Astemizol reduzierte den Juckreiz in einer Doppelblindstudie bei 50% der behandelten Patienten.(16) In anderen Studien wurden ältere sedierende Präparate als wirksamer als Astemizol bewertet.(2,15) Auch Terfenadin wurde mit Placebo und mit älteren Präparaten verglichen: Neben Studien, die eine gute antipruriginöse Wirkung zeigen, finden sich auch solche, in denen sich kein Unterschied zu Placebo ergibt.(2,8,15) Offenbar profitieren vor allem die Patienten, welche eine atopische Dermatitis mit urtikarieller Komponente aufweisen, von der Therapie mit H1-Antagonisten.(15)
In weiteren Studien wurden Patienten behandelt, die entweder eine atopische Dermatitis oder eine andere juckende Dermatose hatten. Dabei zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den neueren Präparaten und einzelnen älteren H1-Antagonisten.(17,18) Für Personen mit hartnäckigem, besonders nächtlichem Juckreiz sind sedierende H1-Antagonisten (z.B. Hydroxyzin) offenbar am besten wirksam.(19) Zurzeit liegen erst wenige Studien vor, in denen neuere Substanzen mit Hydroxyzin verglichen worden sind.
Eine Untersuchung fand einen günstigen Effekt von Astemizol bei polymorpher Lichtdermatose und bei Mallorca- Akne.(20) Auch bei der Urticaria pigmentosa können H1- Antagonisten den Juckreiz dämpfen. Schlüssige Resultate mit den neueren Präparaten fehlen aber noch. Zahlreiche Studien und Übersichtsartikel führen weitere Hautkrankheiten und internistische Leiden mit Juckreiz auf, bei denen H1-Antagonisten günstig wirken können. Die jeweils kleinen Fallzahlen lassen keine sichere Beurteilung zu. Bei cholestatischem Ikterus mit Pruritus schnitt Terfenadin besser als Chlorphenamin ab. Bei Juckreiz infolge chronischer Niereninsuffizienz war Terfenadin zum Teil besser, zum Teil nur gleich gut wirksam wie ein Placebo und unterschied sich damit nicht von älteren H1-Antagonisten.(15)

Anaphylaktische Reaktion

H1-Antagonisten können Begleitsymptome anaphylaktischer Reaktionen -- z.B. Juckreiz, Rhinorrhoe -- reduzieren, stellen jedoch in dieser Situation sicher nicht die Therapeutika der ersten Wahl dar. Über die Wirksamkeit der neueren H1-Antagonisten bei dieser Indikation liegen praktisch keine Daten vor.
Bei anaphylaktischem Schock sollen wegen der kardiotoxischen Wirkung von Histamin neben Adrenalin auch H1- und H2-Antagonisten injiziert werden. (Keines der neueren Präparate ist in injizierbarer Form erhältlich.) Auch über die präventive Wirkung dieser Präparate im Zusammenhang mit anaphylaktoiden Reaktionen, etwa bei der Gabe von intravenösen Kontrastmitteln, liegen noch keine Studien vor. Die bisherige Anwendung orientiert sich an Erfahrungen mit älteren H1-Antagonisten. Da die Wirkung besonders von Cetirizin und Terfenadin rasch eintritt, können aber diese Präparate auch für Notfallsets (z.B. für Nahrungsmittel- oder Hymenopterengiftallergiker) geeignet sein.

Nebenwirkungen von H1-Antagonisten

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Schlussfolgerungen

Die seit 1980 eingeführten, wenig sedierenden H1-Antagonisten Astemizol, Cetirizin, Loratadin und Terfenadin eignen sich dank ihres günstigen Nebenwirkungsprofils und der einfachen Dosierung für die meisten Indikationen der H1-Antagonisten. Sie sind in der Regel ähnlich gut wirksam, jedoch nicht wesentlich effizienter als ältere H1-Antagonisten. Bei Personen mit atopischer Dermatitis oder mit sehr hartnäckigem Juckreiz ist ihr Nutzen eher beschränkt. Für stark störenden nächtlichen Juckreiz werden immer noch sedierende H1-Antagonisten empfohlen. Ob die neueren Mittel einen Beitrag zur Behandlung des Asthma bronchiale leisten können, ist noch unklar. Vor Überdosierung und gefährlichen Interaktionen (Astemizol, Terfenadin) muss gewarnt werden.

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Literatur

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Standpunkte und Meinungen

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