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Pharma-Kritik

Orale Antikoagulation mit Warfarin

Heinz Flückiger, Peter Marko
Reviewer: Eugen Alexander Beck, Bernhard Lämmle, Georg F. Riedler
pharma-kritik Jahrgang 15 , Nummer 8, PK524
Redaktionsschluss: 28. April 1993
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Übersicht

Die orale Antikoagulation ist eine anspruchsvolle Therapie mit schmaler therapeutischer Breite. Eine Vereinheitlichung dieser Therapie begünstigt die gute Einstellung der Antikoagulation. Mit der Einführung der «International Normalized Ratio» (INR) wurden bereits die verschiedenen Methoden zur Bestimmung der Thromboplastinzeit (Quick) vereinheitlicht. Der nächste sinnvolle Schritt in diese Richtung wäre, sich auf ein einziges Antikoagulans zu beschränken.

In der Schweiz gibt es heute noch zwei verschiedene oraleAntikoagulantien: Acenocoumarol (Sintrom®) und Phenprocoumon(Marcoumar®). Üblicherweise wird Acenocoumarolzur Kurzzeit-Antikoagulation verwendet (z.B.nach Operationen), Phenprocoumon wird meistens zurLangzeit-Antikoagulation eingesetzt. Warfarin, das weltweitam häufigsten eingesetzte Antikoagulans, ist in derSchweiz nicht erhältlich.

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Coumarinderivate

Die Coumarinderivate sind Vitamin-K-Antagonisten. Sie hemmen die Bildung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in der Leber. Ihre Wirkung wird erst messbar, wenn diese Faktoren genügend gehemmt sind. Das Einsetzen der gewünschten gerinnungshemmenden Wirkung wird vor allem durch den physiolo Die Coumarinderivate sind Vitamin-K-Antagonisten. Sie hemmen die Bildung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in der Leber. Ihre Wirkung wird erst messbar, wenn diese Faktoren genügend gehemmt sind. Das Einsetzen der gewünschten gerinnungshemmenden Wirkung wird vor allem durch den physiologischen «Turn-over» und damit durch die Halbwertszeit der Gerinnungsproteine bestimmt. Eine erste gerinnungshemmende Wirkung wird bereits innerhalb von 24 Stunden beobachtet. Sie beruht hauptsächlich auf der Hemmung des Faktors VII, der eine Halbwertszeit von etwa 6 Stunden hat. Die maximale Wirkung wird jedoch wegen der längeren Plasmahalbwertszeit der Faktoren II, IX und X erst nach 3 bis 4 Tagen erreicht.(1,2)
Acenocoumarol, Phenprocoumon und Warfarin haben eine sehr ähnliche chemische Struktur. Diese drei Substanzen unterscheiden sich hauptsächlich in der Pharmakokinetik. Am besten untersucht ist Warfarin.

Warfarin

Warfarin ist ein Razemat. Es besteht zu etwa gleichen Teilen aus der rechts- und der linksdrehenden Form, wobei die linksdrehende Form eine etwa 5mal stärkere gerinnungshemmende Aktivität aufweist als die rechtsdrehende Form. Nach oraler Verabreichung wird Warfarin vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 90 Minuten erreicht. Warfarin wird durch das Zytochrom P450-System in der Leber metabolisiert. Die rechtsdrehende Form wird vor allem zu Warfarin-Alkoholen abgebaut und über den Urin ausgeschieden; die linksdrehende Form wird dagegen nach Oxidation überwiegend über Galle und Stuhl ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Warfarin beträgt 36 bis 42 Stunden.(1)

Acenocoumarol

Acenocoumarol ist wie Warfarin ein Razemat. Seine Halbwertszeit beträgt 8 bis 24 Stunden. Es wird grösstenteils in der Leber metabolisiert und über Urin und Stuhl ausgeschieden.

Phenprocoumon

Auch Phenprocoumon ist ein Razemat. Mit einer Halbwertszeit von etwa 150 Stunden (interindividuelle Streu- ung 80 bis 270 Stunden!) ist es ein typischer Vertreter der langwirkenden Coumarinderivate. Die lange Halbwertszeit verdankt es seiner hohen Lipidlöslichkeit. Die Ausscheidung von Phenprocoumon erfolgt nach Glukuronidierung in der Leber über Urin und Stuhl.
Der wichtigste Unterschied zwischen diesen drei Antikoagulantien ist die unterschiedlich lange Halbwertszeit. Klinisch zeigt sich dies vor allem in der unterschiedlich lang anhaltenden gerinnungshemmenden Wirkung nach dem Absetzen der Behandlung: Bei Acenocoumarol normalisiert sich die verzögerte Blutgerinnungszeit innerhalb von 3 bis 5 Tagen, bei Warfarin nach 4 bis 6 Tagen und bei Phenprocoumon dauert dies 7 bis 14 Tage. Die Latenzzeit bis zum Wirkungseintritt ist hingegen -- wie bereits erwähnt -- kaum abhängig von der Halbwertszeit des verwendeten oralen Antikoagulans. Vielmehr wird sie durch die Kinetik der beeinflussten Gerinnungsfaktoren bestimmt.(2) Für alle Coumarinderivate gilt, dass verschiedene Personen auf eine bestimmte Dosis Antikoagulans sehr unterschiedlich ansprechen. Die Ursachen dafür sind beispielsweise eine unterschiedliche Rezeptoraffinität, der Vitamin- K-Status, die Leberfunktion oder gleichzeitig verabreichte andere Medikamente.(3)

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Klinische Studien

Bei einer Antikoagulantientherapie gilt es, eine möglichst gleichbleibend gute Gerinnungshemmung bei einem Minimum an Komplikationen zu erreichen. Es ist nicht klar, ob sich die verschiedenen Coumarinderivate diesbezüglich wesentlich unterscheiden.
In einer älteren Studie bei etwa 250 Personen mit Myokardinfarkt oder Angina pectoris wurde die orale Antikoagulation mit Acenocoumarol bzw. Phenprocoumon während durchschnittlich fast drei Jahren überprüft und verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass sich mit Phenprocoumon die Thromboplastinzeiten etwas konstanter einstellen liessen als mit Acenocoumarol. Bezüglich Morbidität, Mortalität und Blutungskomplikationen zeigten sich hingegen keine Unterschiede.(4)
In einer neueren Schweizer Praxisstudie wurde die Qualität der oralen Antikoagulation bei den 25 teilnehmenden Ärzten während eines Jahres überprüft. Die meisten Ärzte verwendeten beide Antikoagulantien. 538 Patienten standen insgesamt unter dieser Therapie. Es handelte sich mehrheitlich um polymorbide Patienten, die mehrere Indikationen zur Antikoagulation auf sich vereinten. Ungefähr je die Hälfte wurde mit Acenocoumarol bzw. Phenprocoumon antikoaguliert. Die Antikoagulations-Einstellung wurde insgesamt als gut beurteilt: Die Thromboplastinzeiten lagen in über 70% im gewünschten und in 90% im therapeutischen Bereich. Unterschiede in der Qualität der Antikoagulations-Einstellung zwischen Acenocoumarol und Phenprocoumon fanden sich keine. Gründe für eine schlechte Einstellung waren nach Beurteilung des verordnenden Arztes in 43% arztbedingt (93% davon wegen ungenügender Dosisanpassung!) und in 31% patientenbedingt.(5) Vergleichsstudien mit Warfarin scheinen keine gemacht worden zu sein.

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Vor- und Nachteile der verschieden langen Halbwertszeit

Zu einer Zeit, als noch keine Antagonisten der oralen Antikoagulantien zur Verfügung standen, war es sinnvoll, mit kurzwirkenden Substanzen zu behandeln. Bei Blutungskomplikationen konnte dann so rasch wie möglich eine spontane Normalisierung der Blutgerinnung erreicht werden. Da aber heute mit Vitamin K1 ein wirksamer Antagonist zur Verfügung steht und zusätzlich Prothrombinkonzentrate erhältlich sind, hat dieser Vorteil an Bedeutung verloren. Die relativ kurze Halbwertszeit von Acenocoumarol hat eher einen Nachteil, indem eine gleichmässige Hemmung der Gerinnungsfaktoren mit kurzer Halbwertszeit (z.B. Faktor VII mit 6 Stunden) nicht ideal gewährleistet ist.(2)
Umstritten ist, ob nach dem Absetzen einer Langzeit-Antikoagulation ein klinisch relevantes «Rebound-Phänomen » auftritt. Im Labor ist zwar nach Absetzen der Antikoagulation ein «Überschiessen» der Gerinnung nachweisbar, doch sind die Resultate klinischer Studien widersprüchlich. Bei Risikopatienten -- dazu gehören z.B. Personen mit Status nach Herzinfarkt oder mit Anginapectoris- Symptomen unter der Antikoagulation -- scheint dieses Phänomen jedoch klinisch manifest zu werden. Es zeigt sich z.B. als akutes Infarktrezidiv oder als akute Verschlechterung einer stabilen Angina pectoris nach Absetzen der Langzeit-Antikoagulation. Bei Antikoagulantien mit langer Halbwertszeit wäre ein solches «Rebound- Phänomen» nach Behandlungsabschluss weniger häufig zu erwarten.(6)

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Plädoyer für Warfarin

Obwohl die in der Schweiz durchgeführte Studie5 keine Unterschiede in der Qualität der Antikoagulations-Einstellung mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon zeigt, würden wir es begrüssen, wenn Warfarin in der Schweiz eingeführt und wenn die Antikoagulation generell mit Warfarin durchgeführt würde. Für die Wahl von Warfarin spricht insbesondere, dass es weltweit am meisten verwendet wird und die am besten untersuchte gerinnungshemmende Substanz ist. Dies ist auch der Grund, weshalb für Warfarin viel zuverlässigere Daten (z.B. zu Interaktionen mit anderen Medikamenten oder zu Studien mit niedriger Dosierung) vorliegen. Ausserdem würde die Einführung von Warfarin den wissenschaftlichen Informationsaustausch zwischen der Schweiz und dem Ausland auf dem Gebiet der Antikoagulation wesentlich erleichtern.
Grundsätzlich würde die Beschränkung auf ein einziges Antikoagulans diese Therapie vereinheitlichen und vereinfachen. Ärztinnen und Ärzte könnten mit dem verwendeten Mittel eine grössere praktische Erfahrung sammeln. Die bessere Vertrautheit mit den Eigenschaften des Antikoagulans wiederum würde die gute Einstellung der Antikoagulation begünstigen. Bei einem Wechsel des behandelnden Arztes (z.B. nach Hospitalisation) könnten ausserdem keine Unklarheiten in bezug auf das verwendete Präparat auftreten.
Erfreulich wäre die Vereinheitlichung zudem für alle inder Schweiz antikoagulierten Personen, die sich berufsoderferienhalber im Ausland aufhalten. Bei Problemenmit der Antikoagulation könnten sie dann an Ort undStelle kompetent betreut werden.
Ein weiterer Vorteil von Warfarin ist, dass es allenfalls auch parenteral verwendet werden kann.
Die Einführung von Warfarin in der Schweiz sollte keine Probleme verursachen. Es ist z.B. vorstellbar, dass die beiden Firmen, die Phenprocoumon und Acenocoumarol vertreiben, auf Warfarin wechseln. Dieses Medikament steht längst nicht mehr unter Patentschutz.

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Literatur

  1. Hirsh J. N Engl J Med 1991; 324: 1865-75
  2. Jaenecke J. Antikoagulanzien- und Fibrinolysetherapie. 1991; Stuttgart, Thieme: 28-32
  3. Beckenridge A. Sem Hematol 1978; 15: 19-26
  4. Fekkes N et al. Acta Med Scand 1971; 190: 535-40
  5. Marko P et al. Schweiz Med Wochenschr 1992; 122: 732-41
  6. Beer J, Schlup P. Schweiz Med Wochenschr 1986; 116: 429-31
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 15/No. 8
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Orale Antikoagulation mit Warfarin (28. April 1993)
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