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Pharma-Kritik

Fleroxacin

pharma-kritik Jahrgang 15 , Nummer 04, PK501
Redaktionsschluss: 28. Februar 1993
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Synopsis

Fleroxacin (Quinodis®) ist ein neues synthetisches Antibiotikum aus der Klasse der Chinolone. Es wird zur Behandlung von Harnwegsinfektionen, Gonorrhoe, akuten Exazerbationen einer chronischen Bronchitis, bakterieller Enteritis sowie von Typhus abdominalis empfohlen.

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Chemie/Pharmakologie

Fleroxacin steht strukturell den anderen Fluorochinolonen sehr nahe. Seine bakterizide Wirkung beruht im wesentlichen auf der Hemmung der Gyrase (Topoisomerase) in der Bakterienzelle. Dieses Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der DNA-Synthese.
Antimikrobielles Spektrum: Fleroxacin ist gegen viele gramnegative Keime aktiv. Es wirkt ausgezeichnet gegen Enterobacteriaceen wie Klebsiellen, E. coli, Salmonellen, Shigellen und Yersinien sowie gegen Haemophilus und Neisserien. Gegen diese Erreger entspricht seine Aktivität etwa derjenigen von Ciprofloxacin und Ofloxacin. Gegen Pseudomonas zeigt Fleroxacin eine weniger gute Aktivität und ist Ciprofloxacin unterlegen; bei systemischen Pseudomonas- Infektionen erweist es sich als unwirksam. Die Wirksamkeit von Fleroxacin gegen grampositive Keime liegt meist deutlich unter derjenigen von Ciprofloxacin und Ofloxacin. Gegen viele Staphylokokken ist es gut wirksam, doch sind oxacillin-resistente und koagulase-positive Stämme meist nicht empfindlich. Gegen Streptokokken (auch Pneumokokken) und Enterokokken ist es weitgehend unwirksam. Kreuzresistenz zu Betalaktam-Antibiotika oder Aminoglykosiden wurde nicht beobachtet.(1,2)

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Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung wird Fleroxacin rasch resorbiert; die Bioverfügbarkeit ist recht konstant und liegt bei nahezu 100%. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Die Gewebegängigkeit ist gut. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion 10 bis 12 Stunden. Zu einem geringen Teil wird Fleroxacin in zwei Metabolite umgewandelt, von denen der eine noch antimikrobielle Aktivität aufweist. Die Ausscheidung erfolgt zu 60 bis 70% über die Nieren.(2)

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Klinische Studien

Fleroxacin wurde in einer Reihe von kontrollierten Studien geprüft, die zum grössten Teil in einem Symposiumsheft veröffentlicht worden sind.
Zur Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfekte bei Frauen wurde Fleroxacin unter anderem mit Ciprofloxacin (Ciproxin®) verglichen. Heilungsraten von über 90% konnten bei 556 Patientinnen mit einer Einmaldosis Fleroxacin (400 mg), mit einer einwöchigen Behandlung mit Fleroxacin (200 mg/Tag) oder mit Ciprofloxacin (2mal 250 mg/Tag) erreicht werden.(3)
In zwei anderen Doppelblindstudien bei 326 bzw. 190

Personen wurde Fleroxacin mit Norfloxacin (Noroxin®) verglichen.(4,5) In diese Studien aufgenommen wurden Männer über 18 Jahre und Frauen über 55 Jahre mit unkompliziertem Harnwegsinfekt sowie Personen mit komplizierenden Faktoren (z.B. Blasensteine, Katheter, Urethralstrikturen, Prostatahyperplasie oder Status nach Prostat- ektomie). Behandelt wurde während 10 Tagen. Heilungsraten von über 90% wurden mit Fleroxacin (200 mg/Tag bzw. 400 mg/Tag) und mit Norfloxacin (2mal 400 mg/Tag) erzielt.

Bei Personen mit mehrheitlich urogenitaler Gonokokkeninfektion wurde eine Einmaldosis Fleroxacin (400 mg) in einer offenen Multizenterstudie mit einer einmaligen intramuskulären Injektion von Ceftriaxon (Rocephin®, 250 mg) verglichen. Bei 312 Männern und 245 Frauen ergaben beide Substanzen Heilungsraten von 99 bis 100%.(6) Bei weiteren 78 Männern konnte eine Gonokokkenurethritis mit einer Einmaldosis Fleroxacin (400 mg) oder mit Penicillin G (2,4 Millionen Einheiten intramuskulär) plus Probenecid (1 g oral) in 100% geheilt werden.(7)

Bei Personen mit einer akuten Exazerbation einer chronischen Bronchitis wurde die Wirksamkeit einer einwöchigen Fleroxacinbehandlung (400 mg/Tag) mit derjenigen von Amoxicillin (z.B. Clamoxyl®, 3mal 500 mg/Tag) in einer doppelblinden Multizenterstudie verglichen. Bei 286 Personen ergaben sich bakteriologische Heilungsraten von 96% für Fleroxacin und 83% für Amoxicillin. Die klinischen Heilungsraten waren 90% für Fleroxacin und 82% für Amoxicillin.(8)

Bei 332 Personen mit akuter bakterieller Diarrhoe konnten mit einer Einmaldosis Fleroxacin (400 mg) und mit einer dreitägigen Fleroxacintherapie (400 mg/Tag) bakteriologische Heilungsraten von über 90% erzielt werden. In der Placebogruppe betrug sie 57%.(9)

In einer offenen Vergleichsstudie bei 97 Personen mit Typhus abdominalis ergab eine zweiwöchige Behandlung mit Fleroxacin (400 mg/Tag) eine bakterielle Heilungsrate von 97%, mit Chloramphenicol (z.B. Chloromycetin®, 50 mg/kg/Tag) lag sie bei 85%.(10)

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Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und steigen bei einer Dosis von über 400 mg/Tag stark an. Im Vordergrund stehen die zentralnervösen Störungen. Etwa 10% der Behandelten klagen über Schlaflosigkeit, Unruhe, Schwindel, Kopfschmerzen oder Alpträume. Häufig beschrieben werden auch gastrointestinale Symptome wie Nausea, Erbrechen, Magenschmerzen und Blähungen. Seltener sind Hautreaktionen, z.B. Pruritus und Photosensibilisierung. (11) Insbesondere am ZNS und gastrointestinal hat Fleroxacin in den meisten Studien mindestens doppelt so viele Nebenwirkungen verursacht wie die Vergleichssubstanz.
Schweren Multisystem-Reaktionen -- wie unter dem 1992 zurückgezogenen Temafloxacin -- wurden jedoch nicht beobachtet.

Interaktionen: Fleroxacin beeinflusst die Theophyllinclearance nur unwesentlich. Für Coffein dürfte dasselbe angenommen werden, Studien dazu liegen allerdings keine vor.(12,13) Gleichzeitige Verabreichung von aluminium-, kalzium- oder magnesiumhaltigen Antazida oder Sucralfat vermindert die Resorption von Fleroxacin nur wenig (20- 30%).(13,14)

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Fleroxacin (Quinodis®) ist als Tabletten zu 200 mg und zu 400 mg sowie als 100 ml Infusionsflasche zu 400 mg erhältlich. Es ist zurzeit nicht kassenzulässig.
Die übliche Dosierung von Fleroxacin beträgt 400 mg einmal täglich während ein bis zwei Wochen. Unkomplizierte Harnwegsinfekte oder eine Gonorrhoe können mit einer oralen Einmaldosis von 400 mg behandelt werden. Bei Niereninsuffizienz mit Kreatininclearance unter 30 ml/Minute und bei Leberfunktionsstörungen mit Aszites muss die Dosis reduziert werden.(2,15)
Kontraindiziert ist Fleroxacin bei Personen unter 18 Jahren sowie bei schwangeren Frauen, da aufgrund von Tierversuchen Gelenk- und Knorpelschädigungen beim Heranwachsenden und Foetus nicht ausgeschlossen werden können.
Eine einwöchige Therapie mit täglich 400 mg Fleroxacin kostet Fr. 84.80. Mit Norfloxacin (2mal 400 mg/Tag) belaufen sich die Kosten auf Fr. 36.40. Eine Einmaldosis Fleroxacin 400 mg kostet Fr. 14.60. Mit Cotrimoxazol-Generika ist eine entsprechende Behandlung deutlich billiger.

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Kommentar

Fleroxacin weist ein ähnlich breites Wirkungsspektrum auf wie die anderen modernen Chinolone. Im Vergleich zu Ciprofloxacin ist es allerdings deutlich weniger wirksam gegen Pseudomonas aeruginosa und gegen Streptokokken. Sein Hauptvorteil beruht auf der langen Plasmahalbwertszeit, so dass es nur einmal täglich verabreicht werden muss. Dieser Vorteil muss leider mit einer deutlich erhöhten Inzidenz von unerwünschten Wirkungen erkauft werden: In den meisten Studien verursachte Fleroxacin doppelt bis dreimal so viele zentralnervöse und gastrointestinale Nebenwirkungen wie die Vergleichssubstanz. Der Vergleich mit anderen Antibiotika fällt deshalb gesamthaft zu Ungunsten von Fleroxacin aus.

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Literatur

  1. Beskid G, Prosser BLT. Am J Med 1993; 94 (Suppl 3A): 2S-8S
  2. Stuck AE et al. Clin Pharmakocinet 1992; 22: 116-31
  3. Iravani A. Am J Med 1993; 94 (Suppl 3A): 89S-96S
  4. Plummer K. Am J Med 1993; 94 (Suppl 3A): 108S-113S
  5. Pittman W et al. Am J Med 1993; 94 (Suppl 3A): 101S-104S
  6. Smith BL et al. Am J Med 1993; 94 (Suppl 3A): 81S-84S
  7. Lassus A et al. J Antimicrob Chemother 1988; 22 (Suppl D): 223-5
  8. Ulmer W. Am J Med 1993; 94 (Suppl 3A): 136S-141S
  9. Butler T et al. Am J Med 1993; 94 (Suppl 3A): 187S-194S
  10. Arnold K et al. Am J Med 1993; 94 (Suppl 3A): 195S-200S
  11. Geddes AM. Am J Med 1993; 94 (Suppl 3A): 201S-203S
  12. Parent M, LeBel M. DICP Ann Pharmacother 1991; 25: 191-194
  13. Brouwers J. Drug Safety 1992; 7: 268-81
  14. Nightingale CH. Am J Med 1993; 94 (Suppl 3A): 38S-43S
  15. Blouin RA et al. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 632-8
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 15/No. 04
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Fleroxacin (28. Februar 1993)
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