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Pharma-Kritik

Adenosin

pharma-kritik Jahrgang 15 , Nummer 03, PK499
Redaktionsschluss: 14. Februar 1993
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Synopsis

Adenosin (Krenosin®) ist ein neues Antiarrhythmikum, das zur Diagnose und Therapie paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardien empfohlen wird. Es wird auch in der Diagnostik der koronaren Herzerkrankung angewendet.

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Chemie/Pharmakologie

Adenosin ist ein endogenes Purinnukleosid, das in allen Körperzellen vorkommt. Die Wirkung von Adenosin wird durch die Bindung an extrazelluläre Adenosin-Rezeptoren vermittelt.(1)
Schnell intravenös verabreichtes Adenosin verlangsamt dosisabhängig die atrio-ventrikuläre Erregungsleitung (AH-Intervall). Dadurch führt es zu einer verzögerten Überleitung am AV-Knoten oder zu einem AV-Block (negativ dromotrope Wirkung). Die Erregungsleitung distal vom His-Bündel (HV-Intervall) bleibt weitgehend unbeeinflusst. Es verlangsamt die Aktivität des Sinusknotens (negativ chronotrope Wirkung) und steigert den koronaren Blutfluss. Diese Wirkungen sind kurzdauernd; sie treten nach 10 bis 20 Sekunden ein und dauern bis zu 20 Sekunden. Der passageren Sinusbradykardie folgt eine Reflextachykardie.(1,2) Kontinuierlich intravenös verabreichtes Adenosin zeigt andere Wirkungen. Der AV-Knoten wird nicht beeinflusst; dagegen senkt es den mittleren arteriellen Blutdruck durch Senkung des diastolischen Blutdrucks. Es kann zu einer dosisabhängigen Sinustachykardie führen und steigert den koronaren Blutfluss.(1,2)

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Pharmakokinetik

Adenosin wird nach oraler Gabe nicht resorbiert. Bei intravenöser Verabreichung wird Adenosin sehr schnell von den Erythrozyten und den Gefässendothelien aufgenommen. Dort wird es zu Inosin umgesetzt oder zu Adenosinmonophosphat phosphoryliert. Adenosin hat eine Plasmahalbwertszeit von wenigen Sekunden. Für seine Wirksamkeit ist deshalb auch von Bedeutung, ob der Injektionsort eine periphere oder eine zentrale Vene ist.(1-3)

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Klinische Studien

In allen nachfolgend beschriebenen Studien wurde Adenosin jeweils in eine periphere Vene injiziert.

Therapeutische Anwendung

Mehr als 90% der supraventrikulären Tachykardien mit einer Frequenz von mehr als 150/Minute schliessen den AV-Knoten in den «Reentry»-Mechanismus ein.(4) Adenosin verlangsamt oder blockiert die Überleitung im AVKnoten und kann so paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien in einen Sinusrhythmus überführen. Bei rund 90% von etwa 600 dokumentierten Fällen wurde Adenosin erfolgreich angewendet.(5) In einer Doppelblindstudie bei 116 Personen mit paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie wurde aufeinanderfolgend 3, 6, 9 und 12 mg Adenosin oder Placebo als Bolus gespritzt. Die höhere Dosis wurde jeweils nach 2 Minuten und nur bei Misserfolg der niedrigeren gegeben. Die kumulativen Erfolgsraten von Adenosin waren 35%, 63%, 80% und 91%. Placebo war in insgesamt 16% erfolgreich.(6)
Adenosin erwies sich als ähnlich wirksam wie Verapamil (z.B. Isoptin®). In einer Doppelblindstudie erhielten 61 Personen mit paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie Adenosin (6 mg/2 Sekunden, wenn nötig 12 mg) und 70 Personen Verapamil (5 mg/2 Minuten, wenn nötig 7,5 mg). Die kumulativen Erfolgsraten waren 93% für Adenosin und 91% für Verapamil. Bei 9% der mit Adenosin und 3% der mit Verapamil Behandelten trat die supraventrikuläre Tachykardie nach kurzer Zeit wieder auf. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant.(6)
In einer retrospektiven Studie wurden 164 Episoden von paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie untersucht. Verapamil wurde bei 112 Episoden gegeben, Adenosin bei 52 Episoden. Verapamil war bei 91 von 112 Episoden (81%) erfolgreich, Adenosin bei 49 von 52 Episoden (96%). Die benötigte Dosis war für beide Medikamente sehr unterschiedlich; sie reichte für Verapamil von 3 bis 30 mg (durchschnittlich 8 mg), für Adenosin von 2,5 bis 30 mg (durchschnittlich 10 mg). Die Wirkung von Adenosin trat jeweils innerhalb einer Minute ein (durchschnittlich nach 20 Sekunden), bei Verapamil dauerte es 2 bis 55 Minuten. Bei 36% der mit Adenosin behandelten Personen trat die supraventrikuläre Tachykardie innerhalb weniger Minuten erneut auf. Bei Verapamil waren es nur 3%.(7)

Diagnostische Anwendung

Eine ventrikuläre Tachykardie ist von einer supraventrikulären Tachykardie mit aberrierender Erregungsleitung im EKG schwierig zu unterscheiden und Fehldiagnosen sind häufig. Bei einer Tachykardie supraventrikulären Ursprungs kann Adenosin diese beenden, falls der AV-Knoten Teil des «Reentry»-Mechanismus ist. Aber auch wenn dies nicht der Fall ist, verlangsamt Adenosin durch die verzögerte AV-Überleitung die Ventrikelaktivität und kann so die zugrundeliegende Vorhofsaktivität entlarven. Auf ventrikuläre Tachykardien hat Adenosin -- abgesehen von wenigen Einzelfällen -- keinen Einfluss. In mehr als 90% liess sich mit Adenosin eine supraventrikuläre von einer ventrikulären Tachykardie unterscheiden. Die Gabe von Adenosin bei einer Fehldiagnose führte bisher nicht zu den bedrohlichen Nebenwirkungen (schwere Hypotonie, Herzstillstand), wie sie unter Verapamil bekannt sind. Die bisherigen Erfahrungen mit Adenosin sind aber noch begrenzt.(1,2,8)
Auch bei Personen mit Präexzitations-Syndrom treten paroxysmale Tachykardien auf. Gefahr droht diesen Personen vor allem bei einem Vorhofflimmern, da dieses eine Kammertachykardie oder ein Kammerflimmern auslösen kann. Ein latentes Präexzitations-Syndrom ist normalerweise im EKG nicht erkennbar, da die Erregungsleitung über den AV-Knoten schneller verläuft als über den akzessorischen Weg. Wird der AV-Knoten jedoch verlangsamt oder blockiert, dann nimmt die Erregungsleitung den akzessorischen Weg und das Präexzitations-Syndrom zeigt sich im EKG. Nur wenige kleine Studien beschäftigten sich bisher mit der Frage, wie sicher mit Adenosin diese Diagnose gestellt werden kann. Die vorliegenden Resultate sind jedoch vielversprechend.(1,9)
Die Kombination von Adenosin mit der Thallium-Szintigraphie wird in der Diagnostik der koronaren Herzerkrankung angewendet.(10)
In der Gefässchirurgie wurde Adenosin erfolgreich eingesetzt, um eine kontrollierte Hypotonie zu bewirken.(1)

Adenosintriphosphat (ATP) ATP hat weitgehend die gleichen Wirkungen und Nebenwirkungen wie Adenosin. Es ist anzunehmen, dass seine Wirkung durch das entstehende Adenosin zustande kommt. Der wichtigste Unterschied zwischen den beiden ist die chemische Stabilität. Während der Lagerung unterliegt ATP einem spontanen, temperaturabhängigen Zerfall.(5)  In der Schweiz ist ATP nicht erhältlich.

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Unerwünschte Wirkungen

Bei 30 bis 70% der Patienten treten unerwünschte Wirkungen auf.(5) Am häufigsten sind Hautrötung, Dyspnoe und Druckgefühl oder Schmerz über der Brust. Dieser Schmerz kann die Symptome eines Duodenalulkus oder eine kardiale Ischämie imitieren. Weniger oft werden Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel beschrieben. Auch eine Bradykardie kann vorkommen. Wie andere Antiarrhythmika hat auch Adenosin ein arrhythmogenes Potential. Vorübergehendes Vorhofflattern oder -flimmern, Extrasystolen und ventrikuläre Tachykardien wurden beobachtet.(1-3)
Eine einzige Inhalation von Adenosin kann bei Personen mit Asthma bronchiale zu einer Bronchokonstriktion führen, die über 30 Minuten andauern kann. Nach intravenöser Gabe wurde dies bisher nur in einem Fall beobachtet. Vorsicht ist bei dieser Gruppe aber geboten.(2,5)
Interaktionen: Dipyridamol (Persantin®) hemmt den Transport von Adenosin durch die Zellmembran und verstärkt dessen Wirkung etwa um das Vierfache.(1,5) Die Methylxanthine (z.B. Theophyllin, Coffein) sind nicht-selektive Adenosinantagonisten und binden kompetitiv an die Adenosinrezeptoren.(1)

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Adenosin (Krenosin®) ist als Stechampullen zu 6 mg (3 mg/ml) erhältlich. Es ist nicht kassenzulässig. Zur Diagnose oder Therapie einer paroxysmalen supraventrikulären Tachykardie wird für Erwachsene eine Anfangsdosis von 6 mg als schnelle intravenöse Bolusinjektion in eine periphere Vene empfohlen. Bei einem Misserfolg sollen nach 1 bis 2 Minuten 12 mg Adenosin ebenfalls als Bolus gegeben werden.
Bei Personen, die Dipyridamol einnehmen, soll Adenosin vorsichtig dosiert werden. Eine Dosis von 1 mg zeigte bereits Wirkung. Bei Patienten mit AV-Block Grad II oder III oder «Sick-Sinus»-Syndrom soll Adenosin ohne funktionierenden Herzschrittmacher nicht gegeben werden.(1) Eine Ampulle Adenosin 6 mg kostet Fr. 13.85, eine Ampulle Verapamil 5 mg ist vergleichsweise billig: Fr. 1.10 (Flamon®), Fr. 2.- (Isoptin®).

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Kommentar

Zur Behandlung einer paroxysmalen supraventrikulären Tachykardie mit AV-Knoten-«Reentry» hat sich Adenosin als wirksames und gut verträgliches Medikament erwiesen. Als Mittel der ersten Wahl kann Adenosin empfohlen werden, wenn eine Anwendung von Verapamil wegen der negativ inotropen Wirkung und wegen der Vasodilatation nicht geeignet ist: bei ausgeprägter Hypotonie, bei Herzinsuffizienz und wenn Beta-Blocker eingenommen werden. Auch wenn der Ursprungsort der Tachykardie unsicher ist, ist Adenosin Verapamil vorzuziehen. Die Anwendung von Adenosin in der Praxis ist nicht mit grösseren Risiken verbunden als diejenige von Verapamil.

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Literatur

  1. Faulds D et al. Drugs 1991; 41: 596-624
  2. Camm AJ, Garratt CJ. N Engl J Med 1991; 325: 1621-9
  3. Pelleg A, Porter RS. Pharmacother 1990; 10: 157-74
  4. Freilich A, Tepper D. Am Heart J 1992; 123: 1324-8
  5. Rankin AC et al. Am J Med 1992; 92: 655-64
  6. DiMarco JP et al. Ann Int Med 1990; 113: 104-10
  7. Rankin AC et al. Q J Med 1990; 74: 203-8
  8. Sharma AD et al. Am J Med 1990; 88: 337-43
  9. Garratt CJ et al. Am J Cardiol 1990; 65: 868-73
  10. Tucker KJ et al. Herz 1992; 17: 122-36
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Standpunkte und Meinungen

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