Famciclovir

Synopsis

Famciclovir (Famvir^®) wird zur Behandlung des Herpes zoster und des genitalen Herpes simplex empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Famciclovir ist ein «Prodrug» von Penciclovir. Letzteres ist ein Guaninnukleosid und gleicht in seiner Struktur und Wirkung Aciclovir (Zovirax^®). Wie Aciclovir wird Penciclovir durch eine Thymidinkinase in ein Monophosphat und anschliessend durch weitere Enzyme in ein Triphosphat umgewandelt und hemmt in dieser Form die Synthese der viralen DNA. Die Aktivierung durch die virale Thymidinkinase erfolgt viel rascher als durch das entsprechende Enzym in menschlichen Zellen, weshalb sich Aciclovir und Penciclovir kaum auf menschliche DNA auswirken.(1)

Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme wird Famciclovir rasch resorbiert. Es wird sogleich durch Deazetylierung und Oxidation zu Penciclovir metabolisiert. Maximale Penciclovir-Plasmaspiegel sind bereits 45 Minuten nach der Einnahme erreicht. Knapp 80% einer Famciclovir-Dosis werden als Penciclovir systemisch verfügbar.(2) Dieser Wert wird nicht reduziert, wenn Famciclovir mit dem Essen genommen wird, obwohl so die Resorption verzögert erfolgt. Das «Prodrug» Famciclovir lässt sich im Blut praktisch nicht nachweisen. Penciclovir hat eine Plasmahalbwertszeit von 2 Stunden; es wird weitgehend unverändert über die Nieren ausgeschieden (sowohl durch tubuläre Sekretion als auch durch glomeruläre Filtration).(2) Bei Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung verzögert.(3) Eine Leberinsuffizienz hat keinen bedeutsamen Einfluss auf die Penciclovir-Kinetik.

Klinische Studien

Dokumentiert ist Famciclovir bisher in erster Linie in der Behandlung des Herpes zoster und bei rezidivierendem Herpes simplex genitalis.

Herpes zoster
Eine doppelblinde Multizenter-Studie umfasste 419 immunkompetente Personen mit unkompliziertem Herpes zoster. Diese wurden während einer Woche mit Famciclovir (dreimal täglich 500 mg oder 750 mg) oder Placebo behandelt. Der Behandlungsbeginn musste spätestens 72 Stunden nach Auftreten der ersten Hautläsionen erfolgen. Im Vergleich mit der Placebo-Gruppe fand sich unter Famciclovir eine beschleunigte Heilung der Hautläsionen und eine verkürzte Dauer der Virusausscheidung. Bei Personen, die Famciclovir erhielten, kam es ebenso häufig (bei 40 bis 50%) zu einer postherpetischen Neuralgie wie bei solchen, die nur mit Placebo behandelt wurden. Bei den aktiv Behandelten verschwand die Neuralgie jedoch signifikant rascher; unter Famciclovir war die mediane Dauer der Neuralgie um etwa zwei Monate verkürzt.(4)
In einer anderen grossen Studie wurde Famciclovir mit Aciclovir verglichen: 545 Patienten wurden innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten der ersten Zoster-Läsionen in diese Doppelblindstudie ohne Placebovergleich aufgenommen. Famciclovir wurde in einer Dosis von 250 mg, 500 mg oder 750 mg dreimal täglich, Aciclovir in einer Dosis von 800 mg fünfmal täglich während sieben Tagen gegeben. Alle Behandlungsvarianten beeinflussten die Heilung der kutanen Läsionen ungefähr gleich wirksam. Zoster-bedingte Schmerzen nahmen in allen Gruppen kontinuierlich ab; in der Gruppe, die täglich dreimal 500 mg Famciclovir erhielt, erfolgte diese Abnahme signifikant rascher als unter Aciclovir.(5)

Genitaler Herpes simplex
In einer kanadischen Doppelblindstudie begannen 467 Personen, die bei sich ein genitales Herpes-Rezidiv feststellten, mit einer fünftägigen Behandlung. Famciclovir (125 mg oder 250 mg oder 500 mg zweimal täglich) wurde mit Placebo verglichen. Die verschiedenen Famciclovir-Dosen waren alle ähnlich wirksam: gegenüber Placebo ergab sich eine signifikant raschere Heilung und eine Verkürzung der Virusausscheidung.(6) Eine weitere Doppelblindstudie wurde bei 375 Frauen durchgeführt, die häufige Rezidive eines genitalen Herpes (mindestens sechs Rezidive im Zeitraum von 12 Monaten) hatten. Die Patientinnen erhielten während vier Monaten Famciclovir (in unterschiedlichen Dosen) oder Placebo. Das beste Resultat ergab sich bei Frauen, die zweimal täglich 250 mg Famciclovir einnahmen. Diese hatten die besten Chancen, während der Beobachtungsperiode von 120 Tagen rezidivfrei zu bleiben. Wurde Famciclovir in kleinerer Dosis oder nur einmal pro Tag genommen, so waren die Unterschiede zur Placebogruppe viel kleiner und grösstenteils nicht-signifikant.(7)
In anderen, bisher nicht ausführlich veröffentlichten Studien wurde Famciclovir auch bei erstmaligen genitalen Herpes-Infekten eingesetzt und erwies sich in einer Dosis von dreimal 250 bis 750 mg pro Tag als ähnlich wirksam wie entsprechende Aciclovir-Dosen.

Penciclovir-Salbe bei Herpes labialis
Penciclovir, der aus Famciclovir entstehende aktive Wirkstoff, wurde in einer grossen Doppelblindstudie in Salbenform bei Herpes labialis verwendet. Bei den mit Placebosalbe Behandelten betrug die mediane Heilungsdauer 5,5 Tage, bei aktiv Behandelten nur 4,8 Tage.(8)

Hepatitis B
Nach Verabreichung von Famciclovir wird Penciclovir-Triphosphat zwar in Hepatitis-B-infizierten Zellen nur in geringen Mengen gebildet. Es hat jedoch eine sehr hohe Affinität zur Polymerase der Hepatitis-B-Virus-DNA. Deshalb wird Famciclovir in (grösstenteils noch unveröffentlichten) Studien gegen Hepatitis B getestet. In einer Doppelblindstudie, die im November 1996 an einer Tagung der «American Association for the Study of Liver Diseases» vorgestellt wurde, wurde mit Famciclovir eine rasche, dosisabhängige Hemmung der Virusreplikation erreicht. Das Medikament eignet sich eventuell auch zur präoperativen Behandlung von Personen, die wegen einer Hepatitis B eine Lebertransplantation benötigen.(9)

Unerwünschte Wirkungen

Famciclovir hat etwa die gleichen Nebenwirkungen wie orales Aciclovir. Etwa 5 bis 10% der aktiv Behandelten klagen über Kopfschmerzen oder Brechreiz. Andere, seltenere Nebenwirkungen sind Durchfall, Erbrechen, Bauchbeschwerden, Somnolenz und Pruritus. Einzelfälle von neuropsychiatrischen Problemen (Verwirrung, Verlangsamung) wurden beschrieben. Bei männlichen Ratten wurden Fertilitätsstörungen beobachtet; beim Menschen fanden sich jedoch auch nach mehrwöchiger Behandlung keine Veränderungen der Spermiogenese.

Interaktionen
Klinisch relevante Interaktionen sind bisher nicht gefunden worden.

Dosierung/Verabreichung/Kosten

Famciclovir (Famvir^®) ist als Tabletten zu 125 mg und zu 250 mg erhältlich und für die Indikationen Herpes simplex genitalis bzw. Herpes zoster kassenzulässig.
In der Schweiz wird empfohlen, einen Herpes zoster während einer Woche mit täglich dreimal 250 mg Famciclovir zu behandeln (in den USA: dreimal täglich 500 mg). Die Zoster-Behandlung soll so früh wie möglich (spätestens 72 Stunden nach Auftreten der ersten Läsionen) beginnen. Eine erste Manifestation eines genitalen Herpes simplex soll 5 Tage lang ebenfalls mit dreimal 250 mg/Tag behandelt werden. Bei Rezidiven beträgt die Dosis täglich zweimal 125 mg (für 5 Tage).
Da entsprechende Erfahrungen fehlen, sollen schwangere und stillende Frauen sowie Kinder vorläufig nicht mit Famciclovir behandelt werden. Bei Niereninsuffizienz muss die Famciclovir-Dosis reduziert werden: bei einer Kreatininclearance zwischen 30 und 60 ml/min sind zwei tägliche Dosen, bei einer Clearance zwischen 10 und 30 ml/min noch eine tägliche Dosis zu verabreichen.
Die einwöchige Zoster-Behandlung mit Famciclovir kostet CHF 352.50, d.h. gleich viel wie eine entsprechende Behandlung mit Valaciclovir (Valtrex^®).

Literatur

1. 1) Luber AD, Flaherty JF. Ann Pharmacother 1996; 30: 978-85
2. 2) Gill KS, Wood MJ. Clin Pharmacokin 1996; 31: 1-8
3. 3) Boike SC et al. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 418-26
4. 4) Tyring S et al. Ann Intern Med 1995; 123: 89-96
5. 5) DeGreef H et al. Int J Antimicrob Agents 1994; 4: 241-6
6. 6) Sacks SL et al. JAMA 1996; 276: 44-9
7. 7) Mertz GJ et al. Arch Intern Med 1997; 157: 343-9
8. 8) Spruance SL et al. JAMA 1997; 277: 1374-9
9. 9) Singh N et al. Transplantation 1997; 63: 1415-9
10. 10) Kost RG, Straus SE. N Engl J Med 1996; 335: 32-42, kein Abstract
11. 11) Kost RG, Straus SE. Arch Intern Med 1997; 157: 1166-7, kein Abstract

Standpunkte und Meinungen

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