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Pharma-Kritik

Clopidogrel

Katharina Spanaus
pharma-kritik Jahrgang 20 , Nummer 18, PK402
Redaktionsschluss: 29. Juni 1999
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Synopsis

Clopidogrel (Iscover®, Plavix®) ist ein Thrombozytenaggregationshemmer, der zur Prävention ischämischer Ereignisse bei Personen mit manifesten arteriellen Gefässerkrankungen empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Clopidogrel, ein Thienopyridin-Derivat, ist chemisch mit dem bereits seit längerer Zeit verfügbaren Plättchenhemmer Ticlopidin (Ticlid®) verwandt. Wie bei diesem hemmt auch bei Clopidogrel ein aktiver Metabolit die Bindung von Adenosin-5'-diphosphat (ADP) an den entsprechenden Plättchenrezeptor und verhindert damit indirekt über einen bisher nicht näher bekannten Mechanismus die Bindung von Fibrinogen an den Glykoprotein-IIb/IIIa-Komplex und somit die Thrombozytenaggregation. Bei gesunden Freiwilligen reduzierte Clopidogrel die durch ADP und Kollagen induzierte Plättchenaggregation und verlängerte die Blutungszeit.(1)
Der Effekt ist noch 7 bis 10 Tage nach Beendigung der Therapie nachweisbar. Da dieser Zeitraum etwa der Lebensdauer zirkulierender Thrombozyten entspricht, ist anzunehmen, dass die Rezeptorblockade irreversibel ist.(lit)

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Pharmakokinetik

Nach oraler Aufnahme wird Clopidogrel rasch resorbiert. Die Substanz, die selbst inaktiv ist, unterliegt einem ausgeprägten präsystemischen Metabolismus («first pass») und kann im Plasma nur während kurzer Zeit nachgewiesen werden. Etwa 1 Stunde nach der Einnahme einer Einzeldosis werden maximale Plasmaspiegel eines Karboxylsäurederivates erreicht;(1)
dieser Hauptmetabolit ist jedoch ebenfalls inaktiv. Bei der hepatischen Biotransformation entsteht durch Oxidation und nachfolgende Hydrolyse auch der aktive Metabolit, ein Thiolderivat.(3,4) Diese aktive Verbindung kann im Plasma nicht nachgewiesen werden.(4) An der oxidativen Umwandlung des «Prodrugs» sind vor allem die Zytochrome 2B6 und 3A4 beteiligt; eine geringere Rolle spielen die CYP 1A1, 1A2 und 2C19.(4) Die Eliminationshalbwertszeit des Hauptmetaboliten beträgt etwa 8 Stunden. Innerhalb von 5 Tagen nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis fanden sich etwa 50% der Substanz im Urin und 46% im Stuhl. Bei Personen im Alter von 75 oder mehr Jahren werden fast doppelt so hohe Plasmaspiegel erreicht wie bei jüngeren Versuchspersonen, Blutungszeit und Thrombozytenaggregation werden jedoch in einem ähnlichen Ausmass beeinflusst. Auch Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung oder einer Leberzirrhose haben höhere Clopidogrel-Plasmaspiegel als Gesunde.(1,4) Zu einer signifikanten Plättchenhemmung kommt es beim Menschen ab dem zweiten Tag nach Beginn der Verabreichung einer täglichen Dosis von 50, 75 oder 100 mg Clopidogrel, konstante Werte stellen sich zwischen dem 4. und dem 7. Behandlungstag ein.(lit)

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Klinische Studien

In einer multizentrischen, doppelblinden Dosisfindungsstudie wurden 150 Personen mit täglich 10, 25, 50, 75 oder 100 mg Clopidogrel, 2mal täglich 250 mg Ticlopidin oder Placebo behandelt. Im Vergleich zum Ausgangswert vor Therapiebeginn war am 7. und 28. Behandlungstag das Ausmass der Plättchenaggregation nach Stimulation mit ADP oder Kollagen dosisabhängig vermindert. Eine Verabreichung von 25 mg bis 100 mg Clopidogrel führte zu einer Reduktion um 29 bis 44% und erreichte dabei die Wirksamkeit von Ticlopidin.(3) Die Blutungszeit war um das 1,5- bis 1,7-fache verlängert.(5)
Da die höchste Clopidogreldosis keinen zusätzlichen Effekt brachte, wurde die folgende grosse multizentrische Studie mit einer Tagesdosis von 75 mg durchgeführt.

Mehr als 19'000 Personen wurden in der sogen. CAPRIE-Studie - «Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events» - während 1 bis 3 Jahren randomisiert mit Clopidogrel (75 mg/Tag) oder Acetylsalicylsäure (ASS, 325 mg/Tag) behandelt. Die beiden Gruppen umfassten je knapp 9600 Personen mit einem erhöhten Risiko für arteriosklerotische Gefässkomplikationen, nämlich solche mit einem weniger als 35 Tage zurückliegenden Herzinfarkt, einem Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Behandlungsbeginn oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit. 50% der Behandelten hatten zumindest anamnestisch eine Hypertonie, 25% hatten in der Vergangenheit Angina-pectoris-Anfälle und 20% hatten zusätzlich einen Diabetes mellitus. Eine bestehende Therapie mit Antikoagulantien oder Plättchenhemmern musste vor der Randomisierung beendet und innerhalb von 48 Stunden vor Therapiebeginn durften keine Thrombolytika verabreicht werden. Die Zahl der Herzinfarkte, der Schlaganfälle und der vaskulär bedingten Todesfälle betrug unter Clopidogrel 939, unter ASS 1021. Daraus lässt sich eine jährliche Ereignisrate von 5,32% unter Clopidogrel und von 5,83% unter ASS berechnen, was einer statistisch knapp signifikanten Reduktion des relativen Risikos um 8,7% entspricht (p=0,043). Hinsichtlich der Gesamtmortalität fand sich aber kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen (Clopidogrel 5,8% und ASS 6,0%).(6)

Gemäss einer Subgruppenanalyse wurde bei Kranken, die initial wegen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit in die Studie aufgenommen wurden, mit Clopidogrel eine besonders starke Verminderung der ischämischen Komplikationen erreicht: im Vergleich zur ASS-Behandlung betrug die Reduktion des relativen Risikos in diesen Fällen 23,8%. Personen, die einen Schlaganfall erlitten hatten, profitierten weniger (relatives Risiko um 7,3% reduziert). Bei Personen nach einem Herzinfarkt war das relative Risiko eines ischämischen Ereignisses unter Clopidogrel sogar um 3,7% (nicht-signifikant) erhöht.(6)

Eine weitere Analyse der Daten ergab, dass Clopidogrel bei allen 19'185 Patienten im Vergleich zu ASS nur das Auftreten von Herzinfarkten, nicht aber von Schlaganfällen oder anderen vaskulär bedingten Todesfällen signifikant reduzierte.(7)

Mit Ticlopidin ist Clopidogrel bisher erst in beschränktem Mass bei Personen nach Implantation von koronaren Stents und gleichzeitiger ASS-Therapie verglichen worden. Die vorliegenden Daten lassen annehmen, dass Clopidogrel ähnlich wirksam, aber besser verträglich ist als Ticlopidin.(lit)

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Unerwünschte Wirkungen

Wie bei anderen gerinnungshemmenden Medikamenten sind auch bei Clopidogrel Blutungen (Purpura, Hämatome, Epistaxis, Hämaturie, intrakranielle, gastrointestinale und konjunktivale Blutungen) die häufigsten Nebenwirkungen. In der oben beschriebenen CAPRIE-Studie traten Blutungen insgesamt bei 9,3% der mit Clopidogrel Behandelten auf - ähnlich häufig wie unter ASS (325 mg/Tag).(6) Unter Clopidogrel wurden gastrointestinale Blutungen bei 2%, intrakranielle Hämorrhagien bei 0,4% beobachtet. Unter ASS waren diese gefährlicheren Blutungen etwas häufiger (2,7 bzw. 0,5%).(6) Eine relative grosse Zahl von Personen (unter Clopidogrel 382; unter ASS 387) unterzog sich während der CAPRIE-Studie einer Herzkatheterisierung mit Angiographie, perkutaner Angioplastie (PTCA) oder Stenteinlage.(4) Im Vergleich zu ASS traten dabei unter Clopidogrel häufiger Blutungen (bei 46 gegenüber 38 Personen) oder Hämatome auf.

Weitere unerwünschte Wirkungen sind Verdauungsstörungen bzw. Brechreiz oder Erbrechen (bei 15%), Durchfall (bei 4,5%), Hautausschläge (bei 6%) und Leberfunktionsstörungen (bei 3%). In der CAPRIE-Studie war die Zahl der Fälle mit signifikant reduzierter Neutrophilenzahl in der Clopidogrelgruppe ähnlich gross wie in der ASS-Gruppe, im Bereich von 0,05%. (Unter Ticlopidin wird eine schwere Neutropenie wesentlich häufiger, bei etwa 0,8% der Behandelten, beobachtet.) Auch die Zahl der Thrombopenien war unter Clopidogrel und ASS ähnlich.

Bisher ist ein Fall von aplastischer Anämie während einer mehrmonatigen Verabreichung von Clopidogrel (75 mg/Tag) bekannt.(9) Eine lebensbedrohliche thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, die selten unter Ticlopidin beobachtet werden kann,(10) kam unter Clopidogrel bisher nicht vor.

Interaktionen

Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist generell Vorsicht geboten, wenn jemand bereits gerinnungshemmende Arzneimittel einnimmt. Die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel kann in solchen Fällen das Blutungsrisiko deutlich erhöhen. Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen weisen zudem darauf hin, dass Clopidogrel möglicherweise die Aktivität des Zytochroms CYP2C9 hemmt. Der Abbau von Medikamenten, die durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. einzelne Statine und nicht-steroidale Entzündungshemmer), kann so beeinträchtigt werden.(4) In Studien, in denen Clopidogrel und ASS gemeinsam verabreicht wurden, zeigte ASS keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaggregation, Clopidogrel verstärkte anderseits die Wirkung von ASS auf die Kollagen-induzierte Plättchenaggregation.(4) Scheinbar liegen diesbezüglich noch keine Langzeiterfahrungen vor.





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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Clopidogrel (Iscover®, Plavix®) ist als Tabletten zu 75 mg erhältlich; das Präparat ist in der Schweiz vom 1. Juli 1999 an beschränkt kassenzulässig. Zur Sekundärprävention ischämischer Ereignisse soll einmal täglich eine Tablette (mit oder ohne Essen) eingenommen werden. Nach Angaben der Hersteller ist bei älteren Leuten und bei solchen mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich. Da aber bei der CAPRIE-Studie Kranke mit schweren Nierenerkrankungen ausgeschlossen worden waren und deshalb kaum entsprechende Erfahrungen vorhanden sind,(4) sollte das Medikament bei diesen Personen nur in Ausnahmefällen eingesetzt werden. Bei Leberfunktionsstörungen soll Clopidogrel nicht verabreicht werden. Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sowie während der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine Erfahrungen vor.

Eine Behandlung mit Clopidogrel (75 mg/Tag) kostet bei Verwendung der grossen Packung 118 Franken monatlich. Ticlopidin (2mal 250 mg/Tag) kostet 109 Franken pro Monat (+ Laborkosten in den ersten Monaten). Niedrigdosierte Acetylsalicylsäure verursacht wesentlich geringere Kosten (zwischen CHF 4.60 und 6.35 pro Monat).

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Kommentar

Die vorliegende grosse Langzeitstudie zeigt, dass der neue Plättchenhemmer Clopidogrel bei einem ähnlichen Nebenwirkungsprofil nur wenig stärker wirksam ist als Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 325 mg/Tag. Nach einem Herzinfarkt war in dieser Studie die Sekundärprävention mit Clopidogrel sogar etwas weniger wirksam als mit Acetylsalicylsäure. Da es im Vergleich mit der Acetylsalicylsäure wesentlich höhere Kosten verursacht, kommt Clopidogrel praktisch nur bei Personen in Frage, welche niedrigdosierte Acetylsalicylsäure nicht vertragen. Das neue Arzneimittel ist bisher erst wenig mit Ticlopidin verglichen worden. Dennoch kann vermutet werden, dass es dank seines geringeren Neutropenierisikos Ticlopidin als Alternative zur Acetylsalicylsäure verdrängen wird. Clopidogrel und Acetylsalicylsäure beeinflussen die Thrombozytenaggregation auf verschiedenen Wegen. In bestimmten Fällen (z.B. nach Stenteinlage) kann deshalb eine Kombination sinnvoll sein. Die bisher vorliegenden Daten zu einer kombinierten Plättchenhemmung lassen jedoch noch keine definitiven Folgerungen zu.

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Literatur

  1. Coukell AJ, Markham A. Drugs 1997; 54: 745-50
  2. Sharis PJ et al. Ann Intern Med 1998;129: 394-405
  3. Savi P et al Thromb Haemost 1994; 72: 313-7
  4. http://www.eudra.org/humandocs/PDFs/EPAR/085498en.pdf
  5. Boneu B et al. Thromb Haemost 1996; 76: 939-43
  6. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329-39
  7. Gent M. Circulation 1997; 96 (Suppl I): I-467 (Abstract)
  8. Moussa I et al. Circulation 1999; 99: 2364-6
  9. Green D. Lancet 1997; 349: 354-5
  10. Bennett CL et al. Ann Intern Med 1998; 128: 541-4
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Standpunkte und Meinungen

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