Pharma-Kritik

Celecoxib

Etzel Gysling, Katharina Spanaus
pharma-kritik Jahrgang 20, Nummer 16, PK395
Redaktionsschluss: 9. Juni 1999
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Synopsis

Celecoxib (Celebrex®) ist ein neuer nicht-steroidaler Entzündungshemmer, der zur Behandlung der chronischen Polyarthritis und von Arthrosen empfohlen wird.

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Chemie/ Pharmakologie

Nichtsteroidale Antirheumatika reduzieren die Prostaglandinsynthese, indem sie das Enzym Zyklooxygenase (COX) hemmen. Bisher sind zwei Isoformen der Zyklooxygenase bekannt. Nur Typ 1 (COX-1) ist aber in den meisten Geweben permanent vorhanden. Der 1991 identifizierte Typ 2 (COX-2) ist dagegen nur im Gehirn und in den Nieren ständig zu finden, kann jedoch von Entzündungsprozessen auch in anderen Geweben induziert werden.(1) Dieses Verteilungsmuster führte zur Annahme, dass COX-2 vor allem bei entzündlichen Prozessen eine wichtige Rolle spielt, während die COX-1-Isoform beim Schutz der Magenschleimhaut von Bedeutung ist. Antirheumatika hemmen in der Regel - in unterschiedlichen Ausmass - die Aktivität beider Isoformen. Celecoxib, ein Diaryl-substituiertes Pyrazol, verminderte dagegen in Dosen von 100 bis 800 mg die COX-1-abhängige Plättchenaggregation nicht, wohl aber die COX-2-Aktivität im Blut nach Endotoxinstimulation.(lit)

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Pharmakokinetik

Nach oraler Aufnahme wird Celecoxib im Durchschnitt langsamer resorbiert als die meisten anderen Antirheumatika; maximale Plasmaspiegel werden erst nach knapp 3 Stunden errreicht, bei gleichzeitiger Aufnahme fettreicher Nahrung gar erst nach 4 bis 5 Stunden.(3)
Da das Medikament wenig löslich ist, liegen keine Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit vor. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit beträgt 11 Stunden. Bei regelmässiger Einnahme stellt sich innerhalb von fünf Tagen ein Fliessgleichgewicht ein. Celecoxib wird fast vollständig in der Leber über CYP2C9 abgebaut. Die bisher im Plasma gefundenen drei Metaboliten hemmen keine der beiden COX-Isoformen. Im Urin findet sich praktisch kein unverändertes Celecoxib.

Im Vergleich mit jüngeren hatten ältere Personen (über 65 Jahre) etwa 40% höhere maximale Plasmaspiegel. Bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion können die Plasmakonzentrationen bis auf annähernd das Doppelte ansteigen.

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Klinische Studien / Wirksamkeit

Nach Angaben der Hersteller ist Celecoxib ist mehreren klinischen Studien hinsichtlich seiner Wirksamkeit bei Arthrose oder Polyarthritis untersucht worden. In diesen Studien erhielten über 6000 Personen Celecoxib, offenbar mehr als die Hälfte davon während mehr als sechs Monaten. In der Regel wurden Personen mit Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, der Nieren und der Leber und solche mit Blutgerinnungsstörungen aus den Studien ausgeschlossen. Bisher ist keine dieser Studien in den Einzelheiten veröffentlicht worden; auch fehlen bisher öffentlich verfügbare Dokumente der amerikanischen oder europäischen Arzneimittelbehörden.

Aktivierte Arthrose

Gemäss der Produktemonographie wurde Celecoxib in drei Doppelblindstudien mit Placebo und Naproxen (Proxen® u.a.) verglichen. Personen mit einer Knie- oder Hüftgelenkarthrose und einer Exazerbation der Schmerzen («flare») wurden bis zu 12 Wochen lang behandelt. Die Beurteilung der Wirksamkeit in bezug auf Schmerzen, Beweglichkeit und Gelenkfunktion erfolgte anhand von verschiedenen Skalen durch die Kranken selbst sowie aus ärztlicher Sicht.

Eine dieser Studien ist auch in Form eines Abstracts veröffentlicht worden: 1004 Personen mit aktivierter Gonarthrose erhielten Celecoxib (2mal täglich 50 mg oder 100 mg oder 200 mg) bzw. Naproxen (2mal täglich 500 mg) oder Placebo. Die beiden höheren Celecoxibdosen reduzierten die arthrosebedingten Schmerzen ähnlich wirksam wie Naproxen.(4)

Die beiden anderen Studien ergaben offenbar vergleichbare Resultate. Die schmerzlindernde Wirkung von Celecoxib setzte in diesen Studien innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach Behandlungsbeginn ein.

In einer weiteren (noch nicht veröffentlichten) Doppelblindstudie wurde Celecoxib (2mal 200 mg/Tag) mit retardiertem Diclofenac (z.B. Voltaren®, 2mal 75 mg/Tag) und Ibuprofen (z.B. Brufen®, 3mal 800 mg/Tag) verglichen. An dieser Studie nahmen unter anderem 812 Personen mit Arthrose teil; hier wurde in erster Linie die gastrointestinale Verträglichkeit geprüft. Soweit aus den beschränkt verfügbaren Daten beurteilbar, war Celecoxib auch in dieser Studie ähnlich wirksam wie die Vergleichstherapien.

Chronische Polyarthritis

Im Rahmen von klinischen Studien erhielten Kranke mit einem Schub einer lange zuvor diagnostisch gesicherten chronischen Polyarthritis Celecoxib, Placebo oder ein anderes Antirheumatikum. Neben diesen Medikamenten wurde in den meisten Fällen eine Basistherapie der Polyarthritis (in der Regel Methotrexat oder Kortikosteroide) unverändert weitergeführt.

In einer Doppelblindstudie wurden 1149 Personen 12 Wochen lang mit Celecoxib (2mal täglich 100, 200 oder 400 mg), Naproxen (2mal täglich 500 mg) oder Placebo behandelt. In allen Gruppen nahm die Zahl geschwollener und schmerzhafter Gelenke ab. Die mit Celecoxib oder Naproxen Behandelten profitierten in einem vergleichbaren Ausmass und signifikant stärker als diejenigen der Placebogruppe.(5) Eine mindestens 20%ige Besserung nach den Kriterien des «American College of Rheumatology», die klinische, funktionelle und laborchemische Ergebnisse berücksichtigen, war in den aktiv behandelten Gruppen signifikant häufiger als unter Placebo zu beobachten. Die höchste Celecoxibdosis (2mal täglich 400 mg) brachte keinen Vorteil gegenüber der nächstkleineren Dosis (2mal täglich 200 mg).

Im Vergleich zu einem Diclofenac-Retardpräparat (2mal täglich 75 mg) verminderte Celecoxib (2mal täglich 200 mg) während einer 24wöchigen Behandlungsdauer die Anzahl schmerzhafter oder geschwollener Gelenke in einem ähnlichen Ausmass.

Akute Schmerzen

Einzeldosen von Celecoxib (100 oder 200 mg) wurden nach zahnärztlichen Eingriffen im Vergleich zu Placebo, Naproxen-Natrium (Apranax®, 550 mg) und Ibuprofen getestet. Celecoxib war wirksamer als Placebo, aber weniger wirksam als die anderen beiden Entzündungshemmer.(6)
Eine Studie bei postoperativen Schmerzen wurde vorzeitig abgebrochen, da kein Unterschied zu Placebo gefunden wurde.(lit)

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Unerwünschte Wirkungen

Bei den nicht-steroidalen Entzündungshemmern stehen die gastrointestinalen Nebenwirkungen im Vordergrund des Interesses. Auch unter Celecoxib sind gastrointestinale Symptome wie Dyspepsie, Bauchschmerzen und Durchfall bei 4 bis 9% der Behandelten zu beobachten und sind damit häufiger als unter Placebo. Magen-Darm-Probleme sind auch die häufigste Ursache für einen Behandlungsabbruch.(3)

In mehreren Studien wurden die Auswirkungen von Celecoxib auf die Schleimhaut des Magens und des Duodenums gezielt endoskopisch untersucht: In zwei zwölfwöchigen Doppelblindstudien wurden insgesamt 2157 Arthrose- und Polyarthritis-Patienten mit Placebo, Celecoxib oder Naproxen behandelt. Alle Behandelten waren bei einer initialen Endoskopie ulkusfrei. Nach 12 Wochen fanden sich endoskopisch in den verschiedenen Behandlungsgruppen die folgenden Ulkusraten: Placebo 2%, Celecoxib 4%, Naproxen 17%.(3)

In einer anderen Studie wurde mit Celecoxib (2mal 200 mg/Tag), Diclofenac (2mal 75 mg/Tag) oder Ibuprofen (3mal 800 mg/Tag) behandelt. Während drei Monaten wurde jeweils nach 4 Wochen erneut endoskopiert. Die kumulative Inzidenz von gastroduodenalen Ulzera betrug 7% unter Celecoxib, knapp 10% unter Diclofenac und 23% unter Ibuprofen; nur der Unterschied zu Ibuprofen ist signifikant.(3)

Dagegen ergab sich in einer längeren, sechs Monate dauernden Studie auch für Diclofenac eine signifikant höhere Ulkusrate als für Celecoxib. Die Aussagekraft dieses Ergebnisses ist jedoch zu relativieren, da zu Beginn der Studie keine Endoskopie durchgeführt wurde.(7)

In diesen Studien hatten diejenigen Patienten der Celecoxibgruppe, die auch niedrigdosierte Acetylsalicylsäure (Aspirin® u.a.) einnahmen, ein etwas höheres Ulkusrisiko (jedoch kein so hohes Risiko wie in den Vergleichsgruppen).

Die Thrombozytenaggregation wurde in verschiedenen kleinen Untersuchungen von Celecoxib nicht beeinflusst. Ein Anstieg der Transaminasen wurde unter Celecoxib nur wenig häufiger als unter Placebo beobachtet. In bezug auf die Nierenfunktion liegen bisher keine Daten vor, wonach sich Celecoxib positiv oder negativ von anderen nicht-steroidalen Entzündungshemmern unterscheiden würde. Personen mit einer Aspirin-Intoleranz sollten nicht mit Celecoxib behandelt werden.

Seit der Markteinführung des Medikamentes sind in den USA 10 Todesfälle mit Celecoxib in Verbindung gebracht worden; in 5 Fällen wurde der Tod durch gastrointestinale Blutungen oder Ulzera verursacht. Nach der Beurteilung durch die amerikanischen Arzneimittelbehörden besteht trotzdem kein Grund zu Sorge, da bisher kein kausaler Zusammenhang zwischen Celecoxib und den Todesfällen nachgewiesen wurde.

Interaktionen

Aluminium- und magnesiumhaltige Antazida reduzieren die Resorption von Celecoxib um etwa 10%.

Wie andere Antirheumatika wird auch Celecoxib über das Zytochrom CYP2C9 metabolisiert. Substanzen, die CYP2C9 hemmen, können deshalb den Abbau von Celecoxib beeinträchtigen. Zum Beispiel führt die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Fluconazol (Diflucan®) täglich zu einer Verdoppelung der Celecoxib-Plasmakonzentration.(3)
Eine relevante Hemmwirkung von Celecoxib auf Zytochrome ist noch wenig dokumentiert, scheint jedoch wahrscheinlich. In vitro fand sich eine Hemmung von CYP2D6; nach Hinzufügen von Celecoxib zu einer bestehenden Lithiumtherapie stiegen die Lithium-Plasmaspiegel um 17% an. Eine Verstärkung der Wirkung oraler Antikoagulantien ist möglich. Einzelne Fälle von Blutungskomplikationen sind beobachtet worden, besonders bei älteren Leuten.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Celecoxib (Celebrex®) ist in Form von Kapseln zu 100 oder 200 mg erhältlich. Das Präparat ist in der Schweiz seit dem 15. April 1999 kassenzulässig. Zur Behandlung einer Arthrose wird eine Tagesdosis von 200 mg (2mal 100 mg oder 1mal 200 mg) empfohlen. Über einen Zeitraum von 6 Wochen untersucht, waren 200 mg einmal täglich bei Patienten mit Arthrose genauso wirksam wie 100 mg zweimal täglich.(3)
Bei ungenügendem Ansprechen kann die Dosis auf 2mal 200 mg/Tag gesteigert werden.

Zur Behandlung der chronischen Polyarthritis beträgt die empfohlene Dosis 2mal 100 bis 200 mg täglich.

Bei Personen mit einem Gewicht von weniger als 50 kg soll mit der niedrigsten Dosis behandelt werden. Bei älteren Menschen ohne relevante Begleiterkrankungen und einer leichten Funktionseinschränkung von Leber oder Niere ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Leber- oder Nierenerkrankungen, bei Ödemen und bei antikoagulierten Kranken wird eine engmaschige Kontrolle empfohlen. Zur Verträglichkeit und Wirksamkeit des Medikamentes bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

In Tierversuchen führte Celecoxib zu einer erhöhten Abortrate und - in hohen Dosen - zu Fehlbildungen vor allem im Bereich des Skeletts; das Medikament wurde auch in der Milch von säugenden Ratten nachgewiesen. Erfahrungen bei schwangeren oder stillenden Frauen sind nicht vorhanden; grundsätzlich ist diesen Frauen vorläufig von der Anwendung von Celecoxib abzuraten.

Die Behandlungskosten sind von Dosis und Packungsgrösse abhängig und liegen im Bereich zwischen CHF 1.40 und 3.30. In der Tabelle 1 finden sich Vergleichsdaten zu anderen möglichen Therapien.

Celecoxib im Vergleich mit anderen Therapien

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Kommentar

Celecoxib wird als «Durchbruch in der Behandlung von Arthrose und Arthritis» mit «herausragendem Verträglichkeitsprofil» propagiert. Bisher verfügbare Daten lassen tatsächlich annehmen, dass die Substanz zwar nicht wirksamer als mehrere bisher verwendete Antirheumatika ist, aber sehr wahrscheinlich eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit aufweist.

Leider sind jedoch noch kaum detaillierte Studiendaten veröffentlicht worden, so dass die Beurteilung aufgrund der von den Herstellern ausgelesenen Einzelheiten der Studien und einigen wenigen Abstracts erfolgen muss. In diesem Zusammenhang darf nicht vergessen werden, dass bereits Entzündungshemmer zur Verfügung stehen, für die in (allerdings vergleichsweise kleinen) Endoskopiestudien ebenfalls eine stark reduzierte Ulkusrate demonstriert werden konnte. Im praktischen Alltag hat sich aber weder Nabumeton (Balmox®) noch Meloxicam (Mobicox®) als speziell nebenwirkungsarm erwiesen. Das bedeutet, dass die Resultate der Endoskopiestudien doch mit einer gewissen Zurückhaltung interpretiert werden müssen.

Bevor überhaupt ein nicht-steroidaler Entzündungshemmer verschrieben wird, muss die Frage geklärt werden, ob dies wirklich die beste Behandlung darstellt.(8)
Unter den in Tabelle 1 genannten Optionen ist besonders auf Paracetamol hinzuweisen, dessen analgetisches Potential oft unterschätzt wird und dessen vergleichsweise gute Verträglichkeit ausser Zweifel steht. In vielen Fällen stellt im übrigen die Verabreichung der bewährten Antirheumatika keine nennenswerte Gefahr dar; dies gilt besonders für eine kurzfristige Gabe und bei jüngeren Personen. Schliesslich darf auch nicht vergessen werden, dass trotz des enormen «Celebrex-Booms» nur sehr beschränkt Daten zur langfristigen Verabreichung von Celecoxib vorliegen. Insbesondere ist noch nicht genügend geklärt, ob das Risiko einer gefährlichen gastrointestinalen Komplikation auch unter einer langfristigen Celecoxibtherapie gering ist.

Schwere Bedenken erweckt im übrigen die Tatsache, dass das Medikament - offenbar mit stillschweigender Approbation durch die Hersteller - in ganz unverantwortlicher Weise via Internet verkauft wird. Wie bei jedem anderen Arzneimittel, zu dem noch so rudimentäre Daten vorliegen, ist eine ärztliche Kontrolle der Therapie von entscheidender Bedeutung.

Zusammenfassend kann heute geraten werden, Celecoxib mit grosser Zurückhaltung zu verschreiben und das Behandlungsresultat besonders sorgfältig - auch im Hinblick auf mögliche Interaktionen - zu überwachen. Für die Akutbehandlung von Schmerzen ist das Präparat nicht geeignet.

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Literatur

  1. Vane JR et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998; 38: 97-120
  2. McAdam BF et al. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 272-7
  3. http://www.fda.gov/cder/foi/label/1998/20998lbl.pdf
  4. Hubbard RC et al. Eular Rheumatol Eur 1998; 27 (Suppl 2): 118 (Poster 194)
  5. Geis GS et al. Eular Rheumatol Eur 1998; 27 (Suppl 2): 118 (Poster 195)
  6. Anon. Med Lett Drug Ther 1999; 41: 11-2
  7. Geis GS et al. Eular Rheumatol Eur 1998; 27 (Suppl 2): 118 (Poster 193)
  8. Mandell BF. Cleve Clin J Med 1999; 66: 285-92
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 20/No. 16
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Celecoxib (9. Juni 1999)
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