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Pharma-Kritik

Studienresultate fehlgedeutet, unterdrückt, verheimlicht?

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 20 , Nummer 11, PK378
Redaktionsschluss: 7. April 1999
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ceterum censeo

Im Zeitalter der «Evidence Based Medicine» neigen wir gerne dazu anzunehmen, dass die Methodologie klinischer Studien so zuverlässig und fehlerfrei sei, dass uns die entsprechenden Publikationen die Wahrheit, die ganze Wahrheit und nichts als die Wahrheit vermitteln. Diese Annahme ist zu optimistisch oder zu naiv und es ist nützlich, sich von Zeit zu Zeit vor Augen zu halten, was alles schief gehen kann.

Alle grösseren und längerdauernden klinischen Studien werden von einer Forschergruppe begleitet, die von Zeit zu Zeit die Zwischenresultate evaluiert («data-monitoring committee»). Aufgabe dieser Gruppe ist es, Wirksamkeit und Verträglichkeit der untersuchten Verfahren zu prüfen und eventuell eine Studie vorzeitig abzubrechen, sofern sich bei einer Zwischenevaluation Hinweise auf eine herausragende Wirksamkeit oder gefährliche Nebenwirkungen ergeben. Klinische Studien werden grundsätzlich so angelegt, dass eine genügend grosse Zahl von Personen daran teilnehmen sollte, um eine bestimmte Arbeitshypothese (z.B. eine Abnahme der Mortalität um 5%) zuverlässig nachweisen oder ablehnen zu können.

Es ist keineswegs selten, dass zum vorzeitigen Abbruch einer Studie geraten wird. So wurde zum Beispiel die MERIT-HF-Studie (Metoprolol bei Herzinsuffizienz) gestoppt, als es sich zeigte, dass mit Metoprolol eine signifikante Senkung der kardialen Mortalität erreicht wurde.(1)

Prima vista ist es sehr einleuchtend, dass eine frühe Beendigung einer Studie dazu dient, weniger Personen mit einem weniger wirksamen oder weniger gut verträglichen Verfahren zu behandeln. Tatsächlich handelt es sich jedoch um einen sehr heiklen Entscheid. Es kann sehr leicht passieren, dass z.B. nach einer gewissen Studiendauer eine Behandlung als signifikant überlegen erscheint, dieser Vorteil aber in ähnlich angelegten anderen Studien nicht bestätigt werden kann. Fehldeutungen sind natürlich auch im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen nicht ausgeschlossen.

Die beiden grossen Studien, die mit Selegilin (Jumexal®) bei Parkinsonkranken durchgeführt wurden, stellen ein mahnendes Beispiel für diese Problematik dar:

In einer ersten Multizenterstudie wurde die Wirkung von Selegilin mit derjenigen von Tocopherol (Vitamin E) und von Placebo verglichen. In diese Studie (die sogenannte Datatop-Studie) wurden Parkinsonkranke in einem frühen Stadium aufgenommen, die bis zum Studienbeginn noch nicht behandelt worden waren. Als primärer Endpunkt wurde der Zeitpunkt festgelegt, zu dem neben der Studienmedikation auch ein Levodopa-Präparat (z.B. Madopar®) notwendig wurde. Es ergab sich, dass nach durchschnittlich 12 Monaten Behandlung von 399 Kranken unter Selegilin 97 diesen Endpunkt erreichten, von 401 ohne Selegilin Behandelten dagegen 176 mit Levodopa behandelt werden mussten. Daraus wurde abgeleitet, dass Selegilin das Fortschreiten einer (frühen) Parkinsonkrankheit signifikant verzögere.(2)
Der entsprechende Arm der Studie wurde deshalb vorzeitig beendet.

Eine zwischen 1985 und 1990 begonnene, ebenfalls bei Personen mit wenig fortgeschrittener Parkinsonkrankheit durchgeführte Multizenterstudie ergab dagegen ein völlig anderes Resultat: Verglichen wurde hier eine Levodopa-Behandlung ohne Selegilin mit einer Levodopa-Behandlung mit Selegilin. Die untersuchten Endpunkte waren Invaliditätsgrad, Häufigkeit und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen und die Gesamtmortalität. Bis zum Ende des Jahres 1993 lag die Mortalität der auch mit Selegilin Behandelten um 60% höher als in der Gruppe, die nur mit Levodopa-Präparaten behandelt wurde. Im September 1995 kam es deshalb zum Entscheid, diesen Studienarm vorzeitig zu beenden.(3)
Eine spätere Analyse zeigte allerdings, dass der Mortalitätsunterschied zwischen den beiden Behandlungsarten nicht mehr signifikant war, wenn sämtliche Resultate (bis September 1995) berücksichtigt wurden.(4)
(Einzelheiten zu dieser Studie sind in einer pharma-kritik-Nummer des letzten Jahres nachzulesen.(5)
)

Wie in einem lehrreichen Editorial in der Zeitschrift Lancet ausgeführt, ist es nicht ungewöhnlich, dass Daten, die nach dem frühen Abbruch einer Studie noch hinzukommen, die Ergebnisse im Sinne einer «Regression in Richtung Wahrheit» korrigieren.(6)

Aus diesen beiden Studien, die beide - aus unterschiedlichen Gründen - vorzeitig gestoppt wurden, können wir jetzt in der Bilanz bezüglich Wirksamkeit von Selegilin kaum etwas ableiten. Was wir aber festhalten können, ist die Tatsache, dass auch die besten «data-monitoring committees» keineswegs vor Fehlentscheiden gefeit sind.

Eine Forscherin am Hospital for Sick Children in Toronto befasst sich seit Jahren mit dem Problem der Eisenüberladung bei Kindern, die an einer transfusionsbedürftigen Thalassämie leiden. Um das überschüssige (transfusionsbedingte) Eisen zu entfernen, muss ein Chelatbildner verabreicht werden. Deferoxamin (Desferal®) ist ein solcher Chelatbildner, der wirksam und gut verträglich ist, aber parenteral (z.B. subkutan mittels einer Infusionspumpe) verabreicht werden muss. Eine oral verabreichbare Alternative wäre willkommen. Deshalb wurde am erwähnten Kinderspital seit 1989 ein Medikament zur oralen Gabe - Deferipron - untersucht. Erste Resultate fielen vielversprechend aus. Später zeigte es sich aber, dass unter Deferipron die Eisenkonzentration in der Leber bei vielen Kindern bis in den Bereich anstieg, der mit erhöhter kardialer Morbidität und Mortalität verbunden ist.(7)
Zudem zeigten weitere Untersuchungen, dass Deferipron die Entwicklung einer Leberfibrose begünstigen könnte.(8)

Die Hersteller von Deferipron, welche die Studien unterstützt hatten, waren mit diesen Resultaten keineswegs einverstanden. Nach ihnen lassen sich die vorliegenden Daten wesentlich positiver interpretieren. Sie übten deshalb auf Olivieri, die für die Studien verantwortliche Ärztin, massiven Druck aus. Wie so oft waren die Studien unter der Bedingung eines Mitspracherechts der Herstellerfirma gesponsert worden. Olivieri fühlte sich jedoch verpflichtet, ihre Ergebnisse zu veröffentlichen, da Deferipron bereits ausserhalb von eigentlichen Studien verwendet wurde. Die Herstellerfirma unternahm dagegen verschiedene Schachzüge und liess zum Beispiel eine Umdeutung der klinischen Resultate durch andere, firmentreuere Forscher publizieren.

Aus nicht restlos transparenten Gründen - am wahrscheinlichsten aber aus finanziellen Überlegungen - wurde die Forscherin von ihrer Spitaldirektion und der University of Toronto nicht aktiv in ihren Bemühungen um eine Offenlegung im Interesse der Patienten unterstützt. Dies führte schliesslich dazu, dass es zu einem offenen Konflikt zwischen Olivieri und der Spital- und Universitätsverwaltung kam. Mehr und mehr vergiftete sich das Klima im Hospital for Sick Children. Im Herbst 1998 nahm sich die nationale Presse des Themas an und berichtete ausführlich über den Versuch, die engagierte Ärztin mundtot zu machen.(9)
Zu Anfang des Jahres 1999 wurde die Forscherin aber als Direktorin des Hämoglobinopathie-Programms abgesetzt.

Der Skandal war perfekt. Erst der Einsatz einer grossen Gruppe von erstrangigen kanadischen Forschern unter Mithilfe zweier Wissenschaftler aus Grossbritannien und den USA brachte den Durchbruch. Ende Februar 1999 gelang es, zwischen Olivieri und der Verwaltung zu vermitteln. Olivieri wird zwar ihr Büro in ein anderes Spital verlegen, bleibt aber mit dem Kinderspital verbunden und ist auch weiterhin mit der Leitung des Forschungsprogramms betraut.(10)
Insbesondere haben sich aber Spitalverwaltung und Universität dazu verpflichtet, den kritischen Standpunkt der Forscherin auch gegenüber der Pharmafirma zu verteidigen.

Das Beispiel aus Toronto steht nicht allein. Leserinnen und Leser von infomed-screen erinnern sich zweifellos an den Skandal der verheimlichten Resultate einer Studie mit Thyroxin-Generika.(11)

Dabei geht es immer um dasselbe Problem: eine pharmazeutische Firma versucht, für sie ungünstige Resultate «vertraulich» zu halten und wenn möglich durch eine Art von Gegenexpertise umzudeuten. Wenn sie sich zudem auf eine im Studienprotokoll festgehaltene Bedingung berufen kann, wonach sie über eine allfällige Veröffentlichung mitentscheiden kann, so hat sie rechtliche Mittel in der Hand, ein Forschungsresultat zu verheimlichen. Die Moral dieser Geschichte ist sehr einfach: derartige Studienbedingungen sind unethisch und dürften niemals mehr akzeptiert werden. Klinische Forscherinnen und Forscher müssen unbedingt die Freiheit haben, auch einmal ein Resultat zu veröffentlichen, das der Sponsorfirma keinen Nutzen bringt.

Die vorliegenden Beispiele zeigen einmal mehr, dass mein altes Anliegen, nämlich eine möglichst hohe Transparenz in bezug auf Studien und Resultate, für Behandelnde und Behandelte von vitaler Bedeutung ist. Selbstverständlich anerkenne ich das Recht der forschenden Industrie, Daten bis zur Einführung eines neuen Arzneimittels vertraulich zu halten. Wenn aber eine Substanz zur Behandlung zugelassen ist, so «gehört» sie nicht mehr ausschliesslich der Herstellerfirma. Es ist dann unerlässlich, dass auch Studienresultate, die nirgends publiziert wurden, einsehbar sind. Dass eine Studie begonnen und später abgebrochen wird, kann auf bestimmte Eigenschaften eines Arzneimittels schliessen lassen. Solche Studien dürfen nicht einfach in einer Schublade verschwinden.

Der Weg zu vermehrter Transparenz ist zweifellos noch lang. Immerhin wurden neuerdings einige Schritte gemacht, seit ein Teil der für die Zulassung notwendigen Unterlagen im Internet publiziert werden. Sowohl die amerikanische als auch die europäische Arzneimittelbehörde veröffentlichen heute Dokumente, die bis vor kurzem nur gerade einem kleinen Kreis von Behördemitgliedern und der Industrie zugänglich wären. Eine ganze Anzahl der «Drug Approval Reviews» der FDA aus dem Jahr 1998 findet sich im «Freedom of Information Reading Room» und vermittelt so Zugang zu Daten über nicht-publizierte Studien und unerwünschte Wirkungen.(12)
Ähnliches gilt für die entsprechenden Dokumente, die von der zentralen europäischen Behörde publiziert werden (European Public Assessment Reports).(13)
Noch gibt es zahlreiche Lücken, aber der Fortschritt ist doch anerkennenswert.

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Literatur

  1. Krumholz HM. Lancet 1999; 353: 2
  2. The Parkinson Study Group. N Engl J Med 1989; 321: 1364-71
  3. Lees AJ. Br Med J 1995; 311: 1602-7
  4. Ben-Shlomo Y et al. Br Med J 1998; 316: 1191-6
  5. pharma-kritik 1997; 19: 58
  6. Pocok S, White I. Lancet 1999; 353: 943-4
  7. Olivieri NF, Brittenham GM. Blood 1997; 89: 739
  8. Olivieri NF et al. N Engl J Med 1998; 339: 617-23
  9. O'Hara J. Maclean's 1998; 111 (Heft 46): 64-9
  10. Nathan DG, Weatherall DJ. Lancet 1999; 353: 771-2
  11. Dong BJ et al. JAMA 1997; 277: 1205-13
  12. http://www.fda.gov/cder/approval/index.htm
  13. http://www.eudra.org/humandocs/humans/epar.htm
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