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Pharma-Kritik

Zafirlukast

Katharina Spanaus
pharma-kritik Jahrgang 20 , Nummer 01, PK351
Redaktionsschluss: 22. Oktober 1998
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Synopsis

Zafirlukast (Accolate ® ) ist ein Leukotrienrezeptor-Antagonist, der zur Prophylaxe und Langzeittherapie von leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Leukotriene sind Entzündungsmediatoren, die im Körper durch Einwirkung der Lipooxygenase aus der Arachidonsäure entstehen. Viele Daten weisen darauf hin, dass bestimmte Leukotriene (die Cysteinyl-Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4) eine Rolle in der Pathogenese des Asthmas spielen. In den letzten Jahren wurden deshalb Substanzen entwickelt, die gegen diese Leukotriene wirken. Zafirlukast ist eine dieser Substanzen; seine Struktur beruht teilweise auf derjenigen der Leukotriene. Es besetzt den im menschlichen Bronchialsystem vorhandenen Leukotrienrezeptor-Subtyp (cysLT1-Rezeptor) selektiv und kompetitiv, weist jedoch keine Eigenaktivität auf. In vitro hemmt Zafirlukast die Leukotrien-induzierte Kontraktion der glatten Bronchialmuskulatur. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass Zafirlukast die Leukotrien- und Allergen-induzierte Bronchokonstriktion und die Hypersekretion der Bronchialschleimhaut vermindert.(1,2)

In mehreren Studien bei gesunden Personen und Asthmakranken konnten ähnliche protektive Effekte nachgewiesen werden: Orale oder mittels Inhalation verabreichte Einzeldosen von Zafirlukast reduzierten das Ausmass der von LTD4, «Platelet Activating Factor» (PAF), verschiedenen Allergenen, Kälte oder Anstrengung ausgelösten Bronchokonstriktion signifikant.

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Pharmakokinetik

Zafirlukast wird im Magen-Darm-Trakt rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel werden etwa 3 Stunden nach der Einnahme erreicht.(1)
Die absolute biologische Verfügbarkeit ist unbekannt. Wird das Medikament mit dem Essen zusammen eingenommen, so kommt es zu einer Verminderung der Bioverfügbarkeit um bis 40%. Zafirlukast wird nach oraler Aufnahme vorwiegend in der Leber durch das Zytochrom-P450-System, aber auch durch andere Enzyme wie z.B. die N-Acetyltransferase metabolisiert. Die Metaboliten sind pharmakologisch praktisch inaktiv und werden zu etwa 90% mit dem Stuhl und zu etwa 10% im Urin ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 8 bis 10 Stunden. Bei regelmässiger Verabreichung stellt sich innerhalb von 3 Tagen ein Fliessgleichgewicht ein. Bei älteren Personen ist die Plasmaclearance reduziert, im Alter von über 65 Jahren wird eine Verdoppelung der maximalen Plasmaspiegel beobachtet. Auch bei Leberfunktionsstörungen muss mit einem Anstieg des Plasmaspiegels gerechnet werden, bei Nieren-insuffizienz ist dagegen keine Dosisanpassung erforderlich.(lit)

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Klinische Studien

Obwohl das Medikament schon 1996 in den USA zugelassen wurde und über 1000 Asthmakranke in Langzeitstudien mit Zafirlukast behandelt worden sind, liegen nur sehr wenige ausführliche Berichte zu klinischen Studien vor. Die meisten der im folgenden beschriebenen Studien sind bisher erst in Abstract-Form publiziert. In den Studien erfolgte die Beurteilung der Wirksamkeit durch die bei Asthma bronchiale üblichen Messungen der respiratorischen Funktion (Sekundenkapazität = FEV1 oder «Peak Expiratory Flow Rate» = PEFR), durch Bestimmung der Häufigkeit und der Menge zusätzlicher Betamimetika-Inhalationen und durch eine subjektive Einschätzung des Gesundheitszustandes, ausgedrückt als Asthma-Score («Daytime Asthma Symptom Score»).

In einer doppelblinden Dosisfindungsstudie wurden insgesamt 266 Personen mit mittelschwerem Asthma (FEV1 = 40-75% des Sollwertes) über 6 Wochen mit verschiedenen Dosen Zafirlukast (5, 10 oder 20 mg zweimal täglich) oder Placebo behandelt. Als weitere Therapie war während der Studie nur Salbutamol (Ventolin ® u.a.) erlaubt; mit Steroiden Vorbehandelte wurden nicht aufgenommen und Theophyllin musste abgesetzt werden. Nur die höchste Zafirlukast-Dosis zeigte sich signifikant wirksamer als Placebo in bezug auf die Lungenfunktion (FEV1, PEFR), Asthmasymptome tagsüber, nächtliches Erwachen und Betamimetika-Bedarf.(4)

In einer grossen Doppelblindstudie erhielten 628 Personen mit leichtem bis mittelschwerem Asthma, die vorher nur Betamimetika als Asthmamedikamente verwendeten, während 13 Wochen entweder Zafirlukast (2mal täglich 20 mg) oder Placebo. Im Laufe der Studie nahm der Asthma-Score von einem initialen Wert von etwa 11 Punkten unter Placebo auf etwa 9,5 und unter Zafirlukast signifikant deutlicher auf rund 8 Punkte ab. Verglichen mit Placebo waren in der Zafirlukastgruppe die Lungenfunktionswerte (FEV1, PEFR) um 6 bis 7% höher. Die mit Zafirlukast Behandelten hatten auch einen signifikant geringeren Betamimetika-Bedarf. Der Effekt setzte bereits 2 Tage nach Therapiebeginn ein und hielt während der gesamten Studiendauer an.(5)Zu einem Teil der in dieser Studie Behandelten sind in einer separaten Publikation zusätzlich Daten zu ökonomischen Aspekten veröffentlicht worden: Unter Zafirlukast wurden signifikant weniger medizinische Dienstleistungen beansprucht; auch ergaben sich weniger Ausfälle am Arbeitsplatz oder in der Schule.(6)

Mit Cromoglicinsäure (Lomudal ® u.a.) wurde Zafirlukast in zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien verglichen, die 258 bzw. 287 Personen mit leichtem bis mittelschwerem Asthma umfassten. In der einen Studie führten beide aktiven Medikamente gesamthaft zu einer leichten Besserung der Asthmasymptome, ein signifikanter Unterschied zu Placebo konnte aber nicht gefunden werden.(7) In der zweiten Studie galt eine Halbierung der Tages- oder Nachtsymptome ohne 50%igen Anstieg des Betamimetika-Bedarfs bzw. eine Halbierung des Betamimetika-Bedarfs ohne einen 50%igen Anstieg der Asthmasymptome tagsüber als Therapieerfolg. Dieser wurde unter Placebo bei 46%, unter Cromoglicinsäure bei 68% und unter Zafirlukast bei 64% der Behandelten erreicht.(8)

Die bisher vorliegenden Studien zeigen eine im Vergleich mit Kortikosteroiden deutlich geringere Wirksamkeit von Zafirlukast: 481 Personen mit mittelschwerem Asthma wurden in einer randomisierten Studie während 6 Wochen mit Zafirlukast per os oder mit Beclometasondiproprionat inhalativ (Becloforte ®) behandelt. Unter 2mal täglich 200 bis 250 mg/Tag ergaben sich für alle untersuchten Messwerte und Scores die besseren Resultate als unter Zafirlukast, obwohl dieses bei einem Teil der Behandelten in einer ungewöhnlich hohen Dosis (2mal 80 mg/Tag) gegeben wurde. Insbesondere in bezug auf die Lungenfunktion und die Asthmasymptome tagsüber war Beclometason signifikant überlegen.(9)

Die Frage, ob die übliche Zafirlukast-Dosis (2mal 20 mg/Tag) einen steroidsparenden Effekt hätte, wurde in zwei Doppelblindstudien untersucht. In die eine Studie wurden Personen aufgenommen, die täglich 400 bis 750 mg Beclometason (oder eine entsprechende Dosis eines anderen Steroids) inhalierten. Die andere umfasste Asthmakranke mit höheren Steroiddosen (bis zu 2000 mg/Tag). Eine steroidsparende Wirkung konnte in keiner dieser Studien gezeigt werden.(lit)

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Unerwünschte Wirkungen

Gemäss den Angaben der Herstellerfirma wurden in den Studien unter Zafirlukast kaum mehr unerwünschte Ereignisse beobachtet als unter Placebo. Marginal häufiger klagten mit Zafirlukast Behandelte über Kopfschmerzen, Asthenie, Fieber, Bauchbeschwerden, Durchfall, Brechreiz/Erbrechen und eine vermehrte Sputummenge. Die Leberenzyme waren bei 1-2% erhöht.(3)

Seit 1996 sind unter Zafirlukast mindestens 8 Fälle von eosinophiler Vaskulitis mit Lungen- und Herzbeteiligung (ein atypisches Churg-Strauss-Syndrom) aufgetreten.(12)
Die initialen Symptome (Fieber, Muskelschmerzen, Gewichtsverlust) traten auf, nachdem die Kortikosteroide abgesetzt wurden. Es ist denkbar, dass diese potentiell tödliche Erkrankung vorbestehend war und durch die Steroide unter Kontrolle gehalten wurde. Ob ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Zafirlukast und Churg-Strauss-Syndrom besteht, ist deshalb unklar.

Interaktionen

Zafirlukast hemmt die Zytochrome CYP2C9 und CYP3A4. Die Interaktion mit CYP2C9 ist wahrscheinlich für eine deutliche Verstärkung der Wirkung oraler Antikoagulantien (nachgewiesen für das in der Schweiz nicht verwendete Warfarin) verantwortlich.(13) Andere Medikamente, die vom gleichen Zytochrom metabolisiert werden (orale Antidiabetika, verschiedene Antiepileptika u.a.) könnten von Zafirlukast ebenfalls in ihrer Wirkung verstärkt wer-den. CYP3A4 ist für den Metabolismus sehr zahlreicher Arzneimittel von Bedeutung. Mindestens in einem Fall ist es zu einem gefährlichen Anstieg des Theophyllin-Plasmaspiegels gekommen, nachem Zafirlukast zur Behandlung hinzugefügt wurde.(14) Vorsicht ist auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin (Sandimmun ®), Astemizol (Hismanal ® ), Cisaprid (Prepulsid ® ) und Kalziumantagonisten geboten. In einer Studie wurde auch die Interaktion mit oralen Kontrazeptiva untersucht; es konnte aber keine signifikante Wirkung auf den Ethinylestradiol-Plasmaspiegel festgestellt werden. -- Anderseits kann durch andere Substrate dieser Zytochrome auch der Plasmaspiegel von Zafirlukast beeinflusst werden.




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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Zafirlukast (Accolate ® ) ist kassenzulässig und als Tabletten zu 20 mg erhältlich. Die Behandlung soll mit 2mal täglich 20 mg begonnen werden. Gemäss Firmenangaben soll sich mit einer Steigerung auf die doppelte Dosis eventuell eine verbesserte Wirkung erreichen lassen. Höhere Dosierungen werden nicht empfohlen. Für eine Akutbehandlung ist die Substanz nicht geeignet. Wegen der Beeinflussung der Bioverfügbarkeit durch Nahrungsmittel soll Zafirlukast mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Essen eingenommen werden. Da die Clearance von Zafirlukast bei eingeschränkter Leberfunktion deutlich vermindert ist, wird von einer Anwendung bei Personen mit Leberkrankheiten abgeraten. Wegen fehlender Erfahrungen sollte Zafirlukast bei Kindern sowie schwangeren und stillenden Frauen nicht verwendet werden. Preisvergleiche sind nur annähernd möglich, da alternative Medikamente aus anderen Substanzgruppen stammen und äquivalente Dosen schwierig zu bestimmen sind. Eine einwöchige Behandlung mit Zafirlukast (Accolate ® , 2mal 20 mg/Tag) kostet etwa CHF 19.50. Für den gleichen Zeitraum kostet eine Therapie mit Natrium-Cromoglykat als Aerosol (Lomudal ®, 4mal 2mg/Tag) CHF27.90 und Beclometason (Becloforte ® , 2mal 0,25 mg/Tag) CHF 11.05.

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Kommentar

Zafirlukast ist eine Substanz zur Langzeittherapie von chronischem Asthma bronchiale, die sich im Vergleich zu den bisher verwendeten Medikamenten durch einen völlig neuen Angriffspunkt auszeichnet. Ihre Wirksamkeit kann wahrscheinlich mit derjenigen der Cromoglicinsäure verglichen werden. Das vergleichsweise bescheidene Wirkungspotential dieser beiden Substanzen wird durch die Studie illustriert, in der keine signifikanten Unterschiede zu Placebo gefunden werden konnten.(7) Inhalative Kortikosteroide wie z.B. Beclometason sind jedenfalls deutlich wirksamer (und zudem billiger). Allfällige Vorteile, die sich aus der oralen Verabreichung des Leukotrienrezeptor-Antagonisten ergäben, sind bisher nicht genügend dokumentiert. Problematisch ist das hohe Interaktionspotential, das noch nicht umfassend untersucht ist. Auch die Beobachtung, dass Zafirlukast möglicherweise eine eosinophile Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom) hervorrufen kann, mahnt zur Vorsicht.

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Literatur

  1. Adkins JC, Brogden RN. Drugs 1998; 55: 121-44
  2. Aharony D Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S214-9
  3. Kelloway JS. Ann Pharmacother 1997; 31: 1012-21
  4. Spector SL et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 618-23
  5. Fish JE et al. Clin Ther 1997; 19: 675-90
  6. Suissa S et al. Ann Intern Med 1997; 126: 177-83
  7. Holgate ST et al. Allergy 1995; 50 (Suppl 26): 319
  8. Nathan RA et al. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 388
  9. Laitinen LA et al. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl 25): 419s
  10. Laitinen LA et al. Allergy 1995; 50 (Suppl 26): 320
  11. Bateman ED et al. Allergy 1995; 50 (Suppl 26): 320
  12. Wechsler ME et al. JAMA 1998; 279: 455-7
  13. Vargo DL et al. Allergy 1997; 52 (Suppl 37): 184
  14. Katial RK et al. Arch Intern Med 1998; 158: 1713-5
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Standpunkte und Meinungen

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