Primär-biliäre Zirrhose

Da die Diagnose heute meistens früh gestellt wird, haben die betroffenen Personen zunächst oft keine oder nur unspezifische Symptome. Dieses präsymptomatische Stadium kann Jahre bis Jahrzehnte dauern. Bei 75% der Personen mit nachweisbaren antimitochondrialen Antikörpern, aber bezüglich Leberfunktion normalen Laborresultaten und ohne spezifische Symptome wird die Leberfunktionsstörung innerhalb von 10 Jahren manifest. Im Einzelfall ist der Verlauf nicht zuverlässig vorhersehbar.

Die überwiegende Mehrheit aller Personen mit antimitochondrialen Antikörpern entwickelt innerhalb von 5 bis 20 Jahren eine symptomatische PBZ. Müdigkeit, depressive Verstimmung und Schlafstörungen sind häufig, wenn auch wenig charakteristisch. Später kommt meistens ein hartnäckiger Juckreiz dazu, Xanthome und Xanthelasmen entwickeln sich und nicht selten tritt auch eine Osteoporose mit Knochenschmerzen oder Frakturen auf. In diesem symptomatischen Stadium, das ebenfalls Jahre dauert, besteht meistens kein oder nur ein leichter Ikterus. Wenn aber einmal Symptome vorhanden sind, ist die Prognose quoad vitam ungünstiger als vorher.

Splenomegalie und Ösophagusvarizen können die ersten Symptome einer PBZ sein. Nicht selten ist die Leberfunktion auch bei erheblicher portaler Hypertension noch gut erhalten. Dies wird von einigen Arbeitsgruppen dadurch erklärt, dass eine präsinusoidale portale Hypertension bei PBZ als Folge einer nodulär-regenerativen Hyperplasie auftreten kann.(5)

Schliesslich kommt es zum chronischen hepatozellulären Versagen mit deutlichem Ikterus. Auch diese präterminale oder akzelerierte Phase kann nochmals Jahre dauern. Wenn jetzt seitens der portalen Hypertonie Komplikationen (Aszites, Ösophagusvarizenblutung) auftreten oder die Lebensqualität infolge therapierefraktärem Pruritus massiv beeinträchtigt ist, stellt sich die Frage nach der Lebertransplantation.

Ursodeoxycholsäure, eine natürlich vorkommende hydrophile Gallensäure, wurde in mehreren Doppelblindstudien gegen Placebo getestet. Die grösste bisher publizierte Studie ist eine kanadische Multizenterstudie, in der 222 Personen mit bioptisch nachgewiesener PBZ während 2 Jahren mit Ursodeoxycholsäure (14 mg/kg/Tag) oder Placebo behandelt wurden. Unter der aktiven Behandlung kam es zu einer signifikanten Abnahme mehrerer repräsentativer Laborwerte (Bilirubin, alkalische Phosphatase, Transaminasen, Cholesterin, IgM). Dagegen konnte keine signifikante Beeinflussung der Symptome oder der Zahl der Lebertransplantationen und Todesfälle beobachtet werden.(8) In weiteren Studien wurde bestätigt, dass die Cholestase-Parameter unter Ursodeoxycholsäure sehr häufig signifikant abnehmen und unter fortgesetzter Behandlung auch gebessert bleiben, die subjektiven Krankheitssymptome (Müdigkeit, Juckreiz) jedoch meistens nicht beeinflusst werden. Ein vorteilhafter Einfluss auf die Laborwerte wird vor allem in frühen Stadien der PBZ beobachtet.(9)

Die Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch Ursodeoxycholsäure wird nicht einheitlich beurteilt. Gemäss einer zusammenfassenden Analyse von drei grösseren Studien führt die Langzeitverabreichung des Medikaments bei einer mittelschweren bis schweren PBZ (Bilirubinwert 24 mmol/l oder höher) zu einer signifikanten Verlängerung des Lebens ohne Transplantation.(10)
Eine Metaanalyse dagegen, in der 11 randomisierte Studien mit insgesamt 1272 Kranken berücksichtigt wurden, vermochte keinen therapeutischen Nutzen von Ursodeoxycholsäure zu berechnen.(11) Letztere Analyse kann aber wegen methodischer Mängel kritisiert werden; die oben erwähnte Reanalyse aller Einzeldaten der drei grössten randomisierten Studien(10)
erscheint aussagekräftiger als eine klassische Metaanalyse. Mehrere Studien konnten eine Abnahme der histologisch nachweisbaren Leberveränderungen zeigen, in anderen war dies aber nicht der Fall. Die meisten Fachleute sind der Meinung, eine Ursodeoxycholsäure-Behandlung sei sinnvoll, insbesondere auch schon in frühen Stadien.(2)

Als Vorteil der Ursodeoxycholsäure kann angeführt werden, dass sie relativ selten unerwünschte Wirkungen (Durchfall, Bauchbeschwerden) verursacht. Nach heutigen Empfehlungen soll die ganze Tagesdosis von 10 bis 15 mg/kg auf einmal (nach dem Nachtessen) genommen werden. Bei Kranken mit Leberzirrhose kann die Dosis auf 8 mg/kg/Tag gesenkt werden. Das Medikament führt nicht zur Heilung der Krankheit, es muss grundsätzlich ständig weiter verabreicht werden.

Methotrexat

Die Basistherapie mit Ursodeoxycholsäure hat meistens keinen starken Einfluss auf den cholestatisch bedingten Pruritus. Dagegen lässt sich der Juckreiz mit Colestyramin (Quanta-lan®) in der Regel gut reduzieren. Bei der Verabreichung ist darauf zu achten, dass Colestyramin nicht gleichzeitig mit Ursodeoxycholsäure verabreicht wird, da sonst die Resorption der letzteren beeinträchtigt wird. Eine Distanz von 1 bis 2 Stunden ist adäquat.

Versagt die Therapie mit Ursodeoxycholsäure und Colestyramin, so kann - nach Absprache mit einem hepatologischen Zentrum - ein Behandlungsversuch mit einem Zytochrominduktor wie Phenobarbital (Luminal®), einem 5-HT₃-Antagonisten wie Ondansetron (Zofran®) oder auch mit einem Opiatantagonisten wie Naltrexon (Nemexin®) sinnvoll sein.

Da östrogenhaltige Präparate eine Verschlimmerung des cholestatischen Pruritus bewirken können, sollten Kontrazeptiva und andere östrogenhaltige Hormonpräparate bei Pruritus versuchsweise abgesetzt werden.

Steatorrhoe

Nach heutigem Wissen kann die PBZ-assoziierte Osteoporose durch Ursodeoxycholsäure nicht beeinflusst werden. Ganz allgemein fehlen bisher überzeugende Daten, dass sich das Auftreten oder das Fortschreiten der Osteoporose bei diesen Kranken durch Medikamente reduzieren liesse. Dennoch wird den betroffenen Personen empfohlen, sich täglich mindestens 1500 mg Kalzium zuzuführen. Ein grosses Glas Milch enthält 700 mg Kalzium - Kalzium kann aber auch in Form von Medikamenten (z.B. Calcium Sandoz®) verabreicht werden. Wenn ein Vitamin-D-Mangel vorliegt, sollte Vitamin D (z.B. Vi-De 3®) bis zur Normalisierung der Werte substituiert werden.(6)

Eine Östrogensubstitution hatte gemäss einer retrospektiven Untersuchung bei Patientinnen mit PBZ nach der Menopause einen positiven Effekt.(19) Prinzipiell können Östrogene jedoch zu einer Verstärkung der Cholestase führen. Allerdings tritt dieser Effekt unter den für die Osteoporoseprophylaxe verwendeten Dosierungen in der Regel nicht auf. Alternativ kann die Verabreichung von Bisphosphonaten - z.B. Alendronat (Fosa-max®) - diskutiert werden, obwohl bisher keine sicheren Daten zu der Verwendung bei PBZ-assoziierter Osteoporose vorliegen.

Sicca-Syndrom

Im fortgeschrittenen Stadium einer PBZ ist die Lebertransplantation die einzige lebenserhaltende Behandlung. Kranke mit PBZ sollten spätestens bei manifester Leberzirrhose (Stadium B nach Child-Pugh) oder bei einem deutlichen Anstieg des Bilirubinspiegels einmal einem Transplantationszentrum zugewiesen werden, um die Indikation zur Transplantation zu klären. So kann in gegenseitiger Absprache der behandelnden Ärzte die rechtzeitige Meldung der betroffenen Kranken zur Lebertransplantation am besten erfolgen.

Nach der Lebertransplantation kommt es in den ersten sechs Monaten zu einer Verschlechterung der Osteoporose und dann zu einer Verbesserung. Auch eine schwere Osteoporose stellt keine Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar. Für die Dauer der Steroidtherapie im Rahmen der Lebertransplantation sollte eine Substitution mit Vitamin D (Colecalciferol, z.B. Vi-De 3®, 800 I.E. = 8 Tropfen täglich) und einem Bisphosphonat erfolgen. Als Serummarker kann auch hier der 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel benutzt werden, der im Normbereich gehalten werden sollte.