Miglitol

Synopsis

Miglitol (Diastabol®) ist ein neuer a-Glukosidasenhemmer, der zur Behandlung des Typ-2-Diabetes empfohlen wird.

Chemie/Pharmakologie

Miglitol ist wie Acarbose (Glucobay®) ein a-Glukosidasenhemmer. Die a-Glukosidasen sind eine Gruppe von Enzymen am Bürstensaum der Dünndarmschleimhaut. Sie spalten Poly-, Oligo- und Disaccharide, die nur schlecht aufgenommen werden, zu den gut resorbierbaren Monosacchariden.

Im Gegensatz zu Acarbose, bei der es sich um ein Pseudotetrasaccharid handelt, ist Miglitol ein Pseudomonosaccharid; seine Struktur ist ähnlich wie diejenige von Glukose. Miglitol bindet sich reversibel an a-Glukosidasen, namentlich an die Sukrase, Maltase und Isomaltase. Durch die Hemmung der a-Glukosidasen wird die Glukoseresorption im Dünndarm verzögert, was vor allem den postprandialen Blutzucker senkt. Möglicherweise hemmt Miglitol auch den Natrium-abhängigen Glukosetransport im Dünndarm, doch scheint dies nicht wesentlich zur blutzuckersenkenden Wirkung beizutragen.(lit)

Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme wird Miglitol zu einem grossen Teil resorbiert, der Rest via Stuhl ausgeschieden. Da Miglitol die a-Glukosidasen im Gastrointestinaltrakt hemmt, spielt die resorbierte und systemisch verfügbare Menge für die pharmakologische Wirkung keine Rolle. Der resorbierte Anteil sinkt mit steigender Dosis. Einzeldosen bis zu 25 mg werden zu über 95% resorbiert; bei 100 mg sind es noch 60%. Resorbiertes Miglitol wird - mit einer Plasmahalbwertszeit von 2 bis 3 Stunden - unverändert über die Nieren ausgeschieden.(2) Bei Niereninsuffizienz verlängert sich die Elimination; es wird deshalb geraten, Miglitol nicht mehr einzusetzen, wenn die Kreatininclearance unter 25 ml/min liegt.

Klinische Studien

Im Rahmen von klinischen Studien ist Miglitol bisher bei knapp 4'000 Männern und Frauen mit einem Typ-2-Diabetes getestet worden; davon sind ungefähr 600 Personen mindestens 6 Monate lang mit Miglitol behandelt worden.

In mehreren Studien ist Miglitol mit Placebo verglichen worden. Bei den meisten Personen, die daran teilnahmen, wurde Miglitol oder Placebo zusätzlich zu einer bereits bestehenden Diabetes-Therapie (andere orale Antidiabetika, Insulin) eingesetzt. 309 Personen, von denen 264 eine mittlere bis maximale Dosis eines Sulfonylharnstoffs einnahmen, erhielten doppelblind 1 Jahr lang entweder Placebo oder Miglitol. Die Anfangsdosis von Miglitol betrug 3mal 50 mg/Tag; wenn diese Menge gut vertragen wurde, verdoppelte man sie nach 12 Wochen auf 3mal 100 mg/Tag. Nach 1 Jahr war in der Miglitol-Gruppe der Nüchtern-Blutzuckerspiegel von 10,3 auf 10,5 mmol/l gestiegen, der postprandiale Blutzuckerspiegel (2 Stunden nach dem Essen) von 12,9 auf 12,2 mmol und der HbA1c-Wert von 8,7 auf 8,5% gesunken. In der Placebo-Gruppe waren alle diese Parameter angestiegen: der Nüchtern-Blutzuckerspiegel von 10,7 auf 11,8 mmol/l, der postprandiale Blutzuckerspiegel von 13,6 auf 15,2 mmol/l und der HbA1c-Wert von 8,6 auf 9,2%.(3)

In einer ähnlich aufgebauten Studie, die 385 Personen umfasste, wurde angestrebt, die Miglitol-Dosis von anfänglich 3mal 50 mg/Tag bis auf eine Zieldosis von 3mal 200 mg/Tag zu steigern; nach 1 Jahr lag die durchschnittliche Miglitol-Dosis bei 3mal 150 mg/Tag. Damit war der HbA1c-Wert von 8,7 auf 8,0% gefallen. In der Placebo-Gruppe hatte er sich von 8,5 auf 8,9% erhöht.(4) Bei 117 Personen, deren Typ-2-Diabetes mit Insulin behandelt wurde, führte die zusätzliche Verabreichung von Miglitol (3mal 100 mg/Tag) im Vergleich zu Placebo nach 24 Wochen ebenfalls zu einer signifikanten Senkung des HbA1c-Wertes und der Blutzuckerspiegel.(5)

Miglitol ist in drei Doppelblindstudien Glibenclamid (Daonil® u.a.) gegenübergestellt worden. In einer placebo-kontrollierten Untersuchung bei 364 Personen wurde rend 1 Jahr Miglitol in zwei verschiedenen Dosen (3mal 25 oder 50 mg/Tag) oder Glibenclamid verabreicht. Die Dosis von Glibenclamid betrug zu Beginn 1,25 mg/Tag und wurde bei Bedarf bis auf 20 mg/Tag gesteigert; im Mittel lag sie bei 8,9 mg/Tag. Mit der Miglitol-Dosis von 3mal 25 mg/Tag sank der HbA1c-Wert von 8,3 auf 7,8% und der postprandiale Blutzuckerspiegel (1 Stunde nach dem Essen) um 2,4 mmol/l; mit 3mal 50 mg/Tag sank das HbA1c von 8,4 auf 8,0%, der postprandiale Blutzucker um 3,2 mmol/l, mit Glibenclamid nahm das HbA1c von 8,4 auf 7,5% und der postpranidale Blutzucker um 1,8 mmol/l ab. Bezüglich HbA1c-Wert war Glibenclamid also wirksamer als Miglitol; der postprandiale Blutzuckerspiegel wurde dagegen von Miglitol besser gesenkt.(6) Die zwei anderen Studien, die beide 24 Wochen dauerten und insgesamt 215 Personen einbezogen, lieferten ähnliche Ergebnisse. HbA1c-Werte und Nüchtern-Blutzuckerspiegel wurden durch Glibenclamid stärker vermindert, während Miglitol die postprandialen Blutzuckerspiegel etwas besser zu reduzieren schien; die Unterschiede waren indessen nicht signifikant.(7,8)

In einer Doppelblindstudie, allerdings erst in Kurzform publiziert, verabreichte man 603 Personen über 24 Wochen Placebo, Miglitol (3mal 50 oder 100 mg/Tag) oder Acarbose (3mal 100 mg/Tag). Die beiden a-Glukosidasenhemmer erwiesen sich dabei als gleich wirksam.(lit)

Unerwünschte Wirkungen

Unter der Einnahme von Miglitol gelangen vermehrt nicht-resorbierte Kohlenhydrate in den Dickdarm, die einerseits durch Bakterien zu Gasen abgebaut werden, andererseits osmotisch wirken. Deshalb leiden viele der Behandelten unter gastrointestinalen Beschwerden wie Flatulenz, Bauchschmerzen und Durchfall, wobei die Häufigkeit mit der Dosis steigt. Wegen Flatulenz oder Durchfall hörten in den Studien 5 bis 10% der Beteiligten auf, Miglitol zu nehmen. Auch Übelkeit oder Verstopfung kamen vor. Gastrointestinale Nebenwirkungen können sich unter Fortführen der Therapie zurückbilden. Bislang ist nicht beschrieben, dass Miglitol selbst Hypoglykämien hervorrufen kann. Bei Miglitol sind - im Unterschied zu Acarbose - noch keine Fälle von Leberschäden beschrieben worden.

Interaktionen

Miglitol vermag die biologische Verfügbarkeit von Glibenclamid und Metformin herabzusetzen, wobei dies vermutlich keine klinische Bedeutung hat. Auch die Resorption von Digoxin, Propranolol (Inderal® u.a.) oder Ranitidin (Zantic® u.a.) kann durch Miglitol reduziert werden. Darmadsorbentien und Präparate mit Verdauungsenzymen können die Wirkung von Miglitol vermindern.

Die Kombination von Miglitol mit einem Sulfonylharnstoff erhöht möglicherweise das Hypoglykämierisiko, das mit dem Sulfonylharnstoff verbunden ist (additive blutzuckersenkende Wirkung).


Dosierung, Verabreichung, Kosten

Miglitol (Diastabol®) wird als Tabletten zu 50 und 100 mg angeboten und ist kassenzulässig. Wegen der Verträglichkeit sollte die Anfangsdosis möglichst niedrig sein, wobei die Empfehlungen nicht einheitlich sind. In der Dokumentation der Herstellerfirma wird empfohlen, initial nur 1mal täglich 50 mg zu geben (vor der grössten Mahlzeit); in den USA, wo 25-mg-Tabletten erhältlich sind, soll mit 3mal täglich 25 mg, gemäss dem Schweizer Arzneimittelkompendium mit 3mal täglich 50 mg begonnen werden. Abhängig von der Wirkung und möglichen gastrointestinalen Beschwerden kann die Dosis allmählich bis auf maximal 3mal 100 mg/Tag erhöht werden. Miglitol wird direkt vor den Hauptmahlzeiten eingenommen. Wird Miglitol verwendet und tritt eine Hypoglykämie auf, sollte Glukose und keine Saccharose gegeben werden, da die Spaltung von Saccharose gehemmt ist. Miglitol sollte bei chronischen Darmerkrankungen oder grossen Hernien nicht eingesetzt werden. Weil entsprechende Daten fehlen, wird davon abgeraten, Miglitol bei schwangeren und stillenden Frauen sowie bei Kindern zu verschreiben.

Miglitol (3mal 50 bis 100 mg/Tag) kostet pro Monat 30 bis 49 Franken, Acarbose (Glucobay®, 3mal 50 bis 100 mg/Tag) hat denselben Preis. Sulfonylharnstoffe oder Metformin sind somit, selbst in hoher Dosierung, billiger (vgl. Artikel über Rosiglitazon).

Kommentar

Mit Miglitol steht in der Schweiz neben Acarbose ein zweiter a-Glukosidasenhemmer zur Verfügung. Obschon sich die beiden Substanzen in ihrer chemischen Struktur unterscheiden, dürften sie grundsätzlich vergleichbar sein. Die a-Glukosidasenhemmer vermögen gut die postprandialen Blutzuckerspiegel zu senken. Trotzdem scheint ihre blutzuckersenkende Wirkung - wenn man den HbA1c-Wert als Mass nimmt - eher geringer zu sein als diejenige der Sulfonylharnstoffe oder von Metformin. Damit ist die Frage verbunden, in welchem Mass die a-Glukosidasenhemmer diabetische Spätkomplikationen zu verhüten helfen. Unklarheiten herrschen bei der Dosierung von Miglitol: einerseits existieren verschiedene Angaben zur Anfangsdosis; andererseits fehlen überzeugende Daten, dass die Wirkung mit steigender Dosis signifikant zunimmt. Man müsste darüber besser Bescheid wissen, weil die lästigen und häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen, welche die Attraktivität von a-Glukosidasenhemmern erheblich mindern, dosisabhängig sind.

Literatur

  1. 1) Lebovitz H. Diabetes Rev 1998; 6: 132-45
  2. 2) Ahr HJ et al. Arzneimittelforschung 1997; 47: 734-45
  3. 3) Johnston PS et al. Diabetes Care 1998; 21: 416-22
  4. 4) Johnston PS et al. Diabetes Care 1998; 21: 409-15
  5. 5) Mitrakou A et al. Diabet Med 1998; 15: 657-60
  6. 6) Johnston PS et al. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1515-22
  7. 7) Segal P et al. Diabetes Care 1997; 20: 687-91
  8. 8) Pagano G et al. Diabete Metab 1995; 21: 162-7
  9. 9) http://www.diabetes.org/am99/NumberResults.asp?idAbs=0433

Standpunkte und Meinungen

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Miglitol (8. April 2000)
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