Zwei neue Parkinsontherapeutika: Entacapone und Pramipexol

Entacapone hemmt spezifisch die Katechol-O-Methyl-Transferase (COMT) in peripheren Geweben und bewirkt so, dass gleichzeitig verabreichtes Levodopa (z.B. in Madopar®) in der Peripherie weniger metabolisiert wird und daher in grösserer Menge für die zentrale Umwandlung in Dopamin verfügbar ist.(2)

Nach oraler Verabreichung wird Entacapone rasch resorbiert; nach etwa einer Stunde sind maximale Plasmaspiegel erreicht. Infolge eines ausgeprägten präsystemischen Metabolismus werden nur 36% einer Dosis biologisch verfügbar. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1 bis 2 Stunden. Entacapone wird vorwiegend durch biliäre Exkretion ausgeschieden; nur etwa 10 bis 20% einer Dosis finden sich (in Form von Metaboliten) im Urin. Bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Bioverfügbarkeit höher.(2)

Wird Entacapone mit einem Levodopa-Kombinationspräparat (Madopar®, Sinemet®) zusammen verabreicht, so kommt es zu einem Anstieg der durchschnittlichen Levodopa-Plasmaspiegel. Die systemisch verfügbare Levodopa-Menge und die Plasmahalbwertszeit von Levodopa nehmen signifikant zu.(2)

Gemäss einer kleinen Doppelblindstudie mit verschiedenen Entacapone-Einzeldosen werden mit einer Dosis von 200 mg maximale Wirkungen bezüglich Levodopa-Spiegel und klinischen Effekten erreicht.(3)

In einer nordamerikanischen und in einer skandinavischen Doppelblindstudie wurde die Wirksamkeit von Entacapone gegen Placebo geprüft.(4,5) Untersucht wurden insgesamt 376 Personen, die alle an einem Morbus Parkinson mit deutlichen Schwankungen der Levodopa-Wirkung litten. Während 6 Monaten erhielt je die Hälfte der Kranken zusammen mit jeder Dosis ihres (nicht-retardierten) Levodopa-Präparates 200 mg Entacapone oder Placebo, also in der Regel drei- bis viermal täglich. Unter Entacapone war die Zeit, während der die Behandelten ohne grosse Hilfe beweglich waren ("on"), um rund eine Stunde länger als unter Placebo. In beiden Studien bestand diesbezüglich schon nach 8 Wochen Behandlung ein signifikanter Unterschied.(4,5)
In der skandinavischen Studie wurden die "off"-Zeiten separat aufgezeichnet; sie reduzierten sich unter aktiver Therapie um 1,3 Stunden.(4)
Mittels einer Beurteilungsskala wurden verschiedene Aspekte des Befindens quantifiziert: Aktivitäten des Alltagslebens und Beweglichkeit wurden von Entacapone vorteilhaft beeinflusst, Benehmen, Denken und Befindlichkeit dagegen nicht. Nach Absetzen von Entacapone verschwanden die vorteilhaften Auswirkungen rasch wieder.

In einer kleinen Studie war Entacapone auch in Kombination mit einem retardierten Levodopa-Präparat wirksam.(6)

Unter Entacapone treten häufig "dopaminergische" Nebenwirkungen auf, insbesondere vermehrte Dyskinesien, Brechreiz und Erbrechen. Dass Dyskinesien länger dauern, hängt mit den höheren Levodopa-Spiegeln zusammen; die Levodopadosis soll in diesen Fällen reduziert werden. Auch Schwindel, Hypotonie, Halluzinationen und Schlafstörungen kommen vor. Andere häufige Nebenwirkungen sind Durchfall, Bauchbeschwerden, eine orangegelbe Verfärbung des Urins und etwas seltener auch Verstopfung. Da Tolcapone, der andere bisher verfügbare COMT-Hemmer, in seltenen Fällen zu schweren Leberschäden führen kann,(7) wird Entacapone in dieser Hinsicht besonders überwacht. Bisher liegen jedoch keine Anhaltspunkte für eine Hepatotoxizität von Entacapone vor.

Klinisch bedeutsame Interaktionen von Entacapone mit anderen Medikamenten sind bisher nicht bekannt.

Entacapone (Comtan®) ist als Filmtabletten zu 200 mg erhältlich und ist kassenzulässig. Mit jeder Gabe eines Levodopa-Kombinationspräparates (Madopar®, Sinemet®) sollen 200 mg Entacapone verabreicht werden. Das Präparat ist bei Lebererkrankungen kontraindiziert. Entacapone führt zu einer erheblichen Verteuerung der Parkinson-Behandlung; werden nur 3 Tabletten täglich verabreicht, so betragen die Kosten CHF 191.70 pro Monat.

Pramipexol (Sifrol®) ist ein Dopaminagonist, der chemisch nicht mit den Mutterkornalkaloiden verwandt ist. Wie Ropinirol bindet sich Pramipexol bevorzugt an D₃-Rezeptoren.

Nach oraler Einnahme wird Pramipexol praktisch vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit liegt bei über 90%. Maximale Plasmaspiegel werden nach durchschnittlich 2 Stunden erreicht. Die Plasmahalbwertszeit bei älteren Leuten beträgt 12 Stunden. Pramipexol wird fast vollständig unverändert über die Nieren ausgeschieden. Bei reduzierter Nierenfunktion ist entsprechend Vorsicht angezeigt.

In einer 32 Wochen dauernden Doppelblindstudie wurde Pramipexol im Frühstadium eines Morbus Parkinson gegen Placebo geprüft. Etwa die Hälfte von 335 Parkinsonkranken, die alle kein Levodopa einnahmen, erhielt Pramipexol in der maximalen individuell verträglichen Dosis (bis zu 4,5 mg täglich), die andere Hälfte erhielt Placebo. Am Ende der Studie fand sich bei den aktiv Behandelten eine im Vergleich mit der Placebogruppe hochsignifikante Besserung in bezug auf Alltagsaktivitäten und Beweglichkeit.(8) Eine weitere Doppelblindstudie bei Personen in einem frühen Krankheitsstadium umfasste 264 Kranke, ebenfalls ohne Levodopa-Behandlung. Fünf etwa gleich grosse Gruppen wurden mit Placebo oder mit verschiedenen Pramipexol-Dosen (1,5 bis 6 mg/Tag) behandelt. Mit Pramipexol behandelte Personen hatten nach 10 Wochen eine signifikante Besserung ihrer Parkinsonsymptome; eine eindeutige Dosisabhängigkeit der Wirkung konnte nicht gezeigt werden. Personen, die initial mehr Symptome hatten, profitierten stärker.(9)

360 Parkinsonkranke mit fortgeschrittener Krankheit wurden in eine Doppelblindstudie aufgenommen, in der Pramipexol gegen Placebo getestet wurde. Es handelte sich um Personen, die unter Levodopa-Behandlung erhebliche Schwankungen ihrer Bewegungsfunktionen hatten. Die Pramipexoldosis wurde individuell bis zur Höhe von 4,5 mg/Tag austitriert. Unter Pramipexol wurde eine Verbesserung der Bewegungsfunktionen erreicht und die "off"-Perioden waren kürzer und weniger ausgeprägt. Nicht signifikant beeinflusst wurden Denken und Benehmen sowie die Zeitspanne, die für einen Gehtest benötigt wurde.(10)

Ebenfalls bei Kranken mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit und unbefriedigender Levodopa-Wirkung wurden Pramipexol (bis zu 4,5 mg/Tag) und Bromocriptin (bis zu 30 mg/Tag, z.B. Parlodel®) mit Placebo verglichen. Je etwa 80 Kranke wurden während mindestens 6 Monaten behandelt. Gegenüber der Placebobehandlung ergaben sowohl Pramipexol als auch Bromocriptin eine signifikante Verbesserung der Alltagsaktivitäten und der Bewegungsfunktionen. Die Wirkung von Pramipexol war stärker als diejenige von Bromocriptin, jedoch nicht in signifikantem Ausmass.(11)

Bei Personen mit einem frühen Stadium eines Morbus Parkinson führt Pramipexol häufig zu Somnolenz, Schwindel und Schlafstörungen. Besonders problematisch ist plötzliches Einschlafen während Alltagsaktivitäten. Wenn dies während des Autofahrens geschieht, kann es zu Verkehrsunfällen kommen.(12) Bei Parkinsonkranken in einem fortgeschrittenen Stadium werden dagegen eher eine Verschlechterung von Dyskinesien und Symptome einer orthostatischen Hypotonie beobachtet. Allgemein werden unter Pramipexol vermehrt Brechreiz, Obstipation und - bei rund 10% der Behandelten - Halluzinationen beobachtet. Die unerwünschten Symptome sind teilweise dosisabhängig.

Interaktionen: Medikamente, welche die tubuläre Sekretion beeinflussen, können die Ausscheidung von Pramipexol hemmen. Dies ist für Cimetidin (Tagamet® u.a.) nachgewiesen und gilt vermutlich auch für andere Medikamente, die aktiv tubulär ausgeschieden werden, z.B. Amantadin, Digoxin, Diltiazem, Trimethoprim, Verapamil.

Pramipexol (Sifrol®) ist als Tabletten zu 0,125 mg, 0,25 mg und zu 1,0 mg erhältlich und kassenzulässig. Das Medikament kann als Monotherapie oder in Kombination mit einem Levodopa-Präparat verwendet werden; die Anfangsdosis beträgt 3mal täglich 0,125 mg. Jeweils nach einer Woche kann die Dosis gesteigert werden, wobei Wirkung und Verträglichkeit beachtet werden müssen. Maximal können 3mal täglich 1,5 mg gegeben werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Pramipexoldosis reduziert werden. Im übrigen muss die Möglichkeit von Interaktionen (siehe oben) beachtet werden. Eine Behandlung mit 3mal täglich 0,5 mg Pramipexol kostet CHF 217.45 monatlich, also deutlich mehr als z.B. mit Ropinirol (6 mg/Tag kosten CHF 159.- pro Monat).