Atypische Neuroleptika

Mit der folgenden Übersicht soll versucht werden, die Wertigkeit der sogenannt atypischen Neuroleptika zu beurteilen, unter besonderer Berücksichtigung der Pharmakotherapie schizophrener Störungen.

Allgemein stellt die Substanzgruppe der Neuroleptika heute sicherlich die Therapie der Wahl schizophrener Störungen dar, wenn sich auch seit ihrer Einführung in den 50er Jahren der Enthusiasmus etwas gedämpft haben mag. Der unbestrittenen Wirksamkeit bezüglich (produktiver) psychotischer Symptome stehen die unzureichende Wirkung auf Minussymptome oder auf kognitive Beeinträchtigungen, die Therapieresistenz sowie die verschiedenen unerwünschten Wirkungen gegenüber. Zwar bewähren sich Neuroleptika auch in der Langzeitbehandlung im Sinne eines Rückfallschutzes; besonders die unerwünschten Wirkungen beeinträchtigen aber die Akzeptanz seitens der Behandelten. Eine frühzeitige Behandlung beeinflusst die weitere Prognose vorteilhaft; bisher unbehandelte Kranke sprechen insgesamt besser auf eine neuroleptische Medikation an, sind aber auch empfindlicher für extrapyramidale Störunge

Insgesamt sind Neuroleptika jedoch eine conditio sine qua non in der Behandlung schizophrener Störungen, unter Mitberücksichtigung ergänzender psychotherapeutischer und psychosozialer Ansätze.(1) Unter diesen erzielen kognitive Therapien, Verhaltenstherapie und psychoedukativ ausgerichtete Familienbetreuung einen erwiesenen und relevanten Zugewinn.

Mit dem Label "atypisch" werden seit einigen Jahren Neuroleptika gekennzeichnet, die sich gegenüber "konventionellen" Neuroleptika wie Haloperidol (Haldol® u.a.) insbesondere durch weniger extrapyramidale Nebenwirkungen und eine erhöhte Wirksamkeit bei Negativsymptomen unterscheiden sollen. (Einzelheiten zu positiven und negativen Symptomen siehe unten, "Minussymptomatik".)

Es handelt sich um eine heterogene Gruppe. Clozapin (Leponex®) kann als Prototyp bezeichnet werden. Es ist die Substanz, die innerhalb dieser Gruppe nicht nur weitaus am besten dokumentiert ist, sondern auch als die wirksamste gilt. Mit Clozapin strukturell und pharmakologisch nahe verwandt sind Olanzapin (Zyprexa®) und Quetiapin (Seroquel®). Risperidon (Risperdal®) ist ebenfalls eine relativ gut dokumentierte Substanz, hat jedoch etwas andere Eigenschaften. Amisulprid (Solian®), ein Derivat des altbekannten Sulpirid (Dogmatil®), unterscheidet sich deutlich von den anderen Substanzen der Gruppe. Weitere atypische Neuroleptika wie z.B. Ziprasidon sind bisher in der Schweiz nicht eingeführt.

Dass diese Substanzen dem Anspruch genügen, eine günstigere Relation von Wirksamkeit und Nebenwirkungen als "konventionelle" Neuroleptika aufzuweisen, ist bisher erst teilweise anerkannt. Immerhin gilt als erwiesen, dass atypische Neuroleptika weniger extrapyramidale Störungen verursachen. Die meisten induzieren auch keine wesentliche Hyperprolaktinämie. In anderen Bereichen - wie Minussymptome oder kognitive Beeinträchtigung - lässt sich bislang kein eindeutiger Gruppenvorteil belegen. Eine Studie, welche ein gewisses Aufsehen erregt hat, stellt die Vorteile atypischer Neuroleptika sogar generell in Frage, dürfte aber methodischen Kriterien nicht ganz standhalten.(2)

Auch die Frage, auf welchen Wirkungsmechanismen die "Atypie" beruhe, kann weder einheitlich noch abschliessend beantwortet werden. Generell kann festgestellt werden, dass Neuroleptika Dopamin-D₂-Rezeptor-Antagonisten sind und zwar ebenso im mesolimbischen System (Hauptwirkung) wie im nigrostriatalen System (u.a. extrapyramidale Nebenwirkungen).

Weshalb weisen nun die atypischen Neuroleptika eine höhere mesolimbische Spezifität oder Selektivität auf? Eine mögliche Antwort lautet, dass diese Substanzen auch (oder vorwiegend) Serotonin-5HT_2A-Rezeptor-Antagonisten sind. Die atypische Neuroleptikawirkung würde sich dann aus dem verändertem Verhältnis zwischen Dopamin- und Serotoninantagonismus ergeben. Auf Amisulprid trifft dies allerdings nicht zu.

Eine andere Erklärung geht von einem "hit-and-run"-Mechanismus aus, d.h. atypische Neuroleptika würden sich von den besetzten Rezeptoren rascher wieder dissoziieren. Dies würde im nigrostriatalen System eine intermittierende endogene Dopamin-Aktivität ermöglichen und so entsprechende Nebenwirkungen reduzieren.(3)

Atypisch soll sodann eine Distanzierung der Dosis-Wirkungs-Kurven für antipsychotische Wirkung bzw. extrapyramidale Nebenwirkungen sein. Hohe Dosen atypischer Neuroleptika verursachen aber ähnlich häufig extrapyramidale Störungen wie die konventionellen Substanzen. Lediglich mit Clozapin lassen sich auch in höchsten Dosierungen keine für extrapyramidale Symptome erforderlichen Rezeptorenbesetzungen erreichen.

Clozapin (Leponex®) ist das erste, vielleicht sogar das einzig wirklich atypische Neuroleptikum. Mit Clozapin lassen sich Symptome der Schizophrenie besser beeinflussen und Rückfälle zuverlässiger verhüten als mit konventionellen Neuroleptika. Eine 1999 publizierte Meta-Analyse bestätigt diese Überlegenheit,(4) kurzgefasst: "most efficacious, but most dangerous". Insbesondere das Agranulozytose-Risiko erklärt, weshalb Clozapin in aller Regel ein Mittel zweiter Wahl bzw. ein Reserveneuroleptikum bleibt. Mit einer Agranulozytose ist bei 0,5 bis 2% der Behandelten zu rechnen. Eine regelmässige Blutbildkontrolle erlaubt, das mit einer Agranulozytose verbundene Risiko klein zu halten. Weitere bedeutsame Nebenwirkungen sind dosisabhängige epileptische Anfälle (ab Tagesdosen von 300 mg bei 3 bis 4%); bei 25% treten Tachykardien auf, bei 9% eine Hypotonie, selten auch schwerwiegende kardiorespiratorische Zwischenfälle, vor allem bei Kombination mit Benzodiazepinen. Auch über QTc-Verlängerungen wurde berichtet. Clozapin hat ausgeprägte anticholinerge Eigenschaften, führt zu einer beträchtlichen Gewichtszunahme, gelegentlich auch zu einem Diabetes; es wirkt sedierend und verursacht nicht selten eine sehr lästige Hypersalivation. Eine Hyperprolaktinämie tritt höchstens vorübergehend auf, relevante extrapyramidale Störungen kaum; bei etwa 40% der Kranken können sich tardive Dyskinesien unter Clozapin sogar bessern. Die Dosis soll in kleinen Schritten ab 12,5 oder 25 mg/Tag in den üblichen Bereich von 300 bis 600 mg/Tag titriert werden, das Absetzen in analog vorsichtigen Schritten erfolgen.

Olanzapin

Quetiapin

Bei schizophrenen Störungen können Positiv-/Plussymptome von Negativ-/Minussymptomen unterschieden werden. Der Positivsymptomatik werden unter anderem zugerechnet: Halluzinationen (vor allem in Form des Stimmenhörens oder des Gedankenlautwerdens), Wahn (als Wahnwahrnehmung oder -idee, als Gedankenausbreitung, -eingebung, -entzug), bizarres Verhalten und formale Denkstörungen (von Assoziationslockerung bis zu völliger Denkzerfahrenheit/Inkohärenz). Die Minussymptomatik umfasst unter anderem Affektverflachung, Sprachverarmung (formal wie inhaltlich), Antriebsverminderung und sozialen Rückzug.

Eine klare Einschätzung der medikamentösen Wirksamkeit von Neuroleptika wird durch terminologische Unschärfen erschwert: Von den "primären" Minussymptomen (im engeren Sinne der Defizit- oder Residualsymptome) sind in der Regel "sekundäre" zu unterscheiden, d.h. als Folge von Plussymptomen selbst, von medikamentösen Nebenwirkungen (namentlich auch extrapyramidale Störungen), von dysphorischer oder depressiver Verstimmung oder von psychosozialer Deprivation. Clozapin zeigt im Vergleich zu Haloperidol zwar eine günstige Wirkung, die letztlich wohl aber auf die wesentlich ausgeprägteren (sekundären) Minussymptome unter Haloperidol zurückzuführen sind.(15) In der Gesamtbeurteilung betrifft auch in anderen Untersuchungen die Verbesserung unter Clozapin lediglich sekundäre Minussymptome.(13) Zu analogen Einschränkungen kommen auch Studien zu Olanzapin bzw. anderen atypischen Neuroleptika.

Kognitive Beeinträchtigung

Bei 40 bis 60% der Kranken mit schizophrenen Störungen sind messbare neuropsychologische Defizite (vor allem Aufmerksamkeit und Konzentration, mnestische und exekutive Leistungen betreffend) nachweisbar. Unter konventionellen Neuroleptika stellen sich zusätzliche kognitive Beeinträchtigungen ein. Clozapin verbessert demgegenüber einzelne kognitive Funktionen,(16) was allerdings nicht in allen Studien repliziert wird.(17) Bei neuen atypischen Neuroleptika kann aber vorläufig nur davon ausgegangen werden, dass sie "eine Verbesserung der kognitiven Funktionen versprechen".(lit)
Tardive Dyskinesie

Obwohl die atypischen Neuroleptika zu den teuersten Psychopharmaka gehören, nehmen sie heute oft die vordersten Ränge in gängigen Behandlungsrichtlinien psychotischer bzw. schizophrener Störungen ein. Lohnt sich der hohe Preis tatsächlich?

Die neueren Neuroleptika - insbesondere Olanzapin, Quetiapin, Risperidon - sind den konventionellen Substanzen hinsichtlich Wirksamkeit ebenbürtig, hinsichtlich gewisser Nebenwirkungen überlegen. Letzteres betrifft in erster Linie die frühen extrapyramidalen Symptome, die sekundären Minussymptome und die sekundären kognitiven Beeinträchtigungen. Ob sie tatsächlich auch primäre Minussymptome oder primäre kognitive Beeinträchtigungen zu verbessern vermögen, dafür besteht - neben diesbezüglich positiven Hinweisen - keine schlüssige Evidenz. Offen bleibt ebenfalls, ob sie hinsichtlich Wirksamkeit bei Therapieresistenz mit Clozapin gleichziehen können. So ergänzen sie das bisherige Medikationsspektrum, dürften aber kaum einen eigentlichen Durchbruch darstellen. Die Stellung von Amisulprid ist noch unbestimmt.

Die bessere extrapyramidale Verträglichkeit sollte nicht unterschätzt werden, dürfte sie doch massgeblich zu einer besseren Behandlungsakzeptanz beitragen, was gerade bei der Früh- wie Langzeitbehandlung bedeutsam ist. (Über 24 Monate bleiben mit konventionellen Neuroleptika 52% der Patienten ohne Rehospitalisation, unter Risperidon 67%, unter Olanzapin 69%.(22)
) Die Erfahrungen mit den neuen Substanzen reichen jedoch bisher über vergleichsweise wenige Jahre; noch lassen sich z.B. keine zuverlässigen Aussagen zu den Spätdyskinesien machen. Andere Nebenwirkungen (Übergewicht, kardiovaskuläre Probleme als Folge metabolischer Störungen) sind in ihrer Wertigkeit ebenfalls noch schwierig einzuschätzen. Damit ist die Präferenz atypischer gegenüber konventionellen Neuroleptika zwar vertretbar, aber keineswegs schon generell zwingend.

Clozapin, der Prototyp, wird als "hochwirksam, aber gefährlich" eingestuft. Der Stellenwert der neueren Medikamente ist noch kaum festgelegt. Viele Fachleute richten sich nach den individuell beobachteten Nebenwirkungen. Daneben sind natürlich auch vorbestehende Erkrankungen (insbesondere von Herz/Kreislauf und Diabetes) zu berücksichtigen.