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Pharma-Kritik

Retardierte hochwirksame Opioid-Analgetika

Peter Ritzmann
pharma-kritik Jahrgang 30, Nummer 16, PK245
Redaktionsschluss: 14. Mai 2009
DOI: https://doi.org/10.37667/pk.2008.245
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Synopsis

Heute stehen mehrere retardierte Präparate von hochwirksamen Opioid-Analgetika zur oralen Schmerztherapie zur Verfügung (siehe Tabelle 1).

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Chemie/Pharmakologie

Morphin ist der Prototyp der stark wirksamen Opioid-Analgetika. Seine analgetische Wirkung kommt hautpsächlich durch eine starke agonistische Wirkung an den my-Rezeptoren und eine schwächere agonistische Wirkung an den kappa- Rezeptoren im Nervensystem zustande. Auch die halbsynthetischen Oxycodon (Oxynorm®, Oxycontin®) und Hydromorphon (fruher als Dilaudid® im Handel, heute als Palladon® und Jurnista®) werden zu den reinen Opioid-Agonisten gezählt. Pro Milligramm sind Oxycodon und Hydromorphon stärker wirksam als Morphin. Kleinere Unterschiede gegenüber Morphin in ihrer Affinität zu den verschiedenen Opioid-Rezeptoren sind von unklarer klinischer Bedeutung.(1)

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Pharmakokinetik

Morphin und Hydromorphon weisen einen ausgeprägten hepatischen «First Pass»-Effekt auf. Ihre orale Bioverfügbarkeit beträgt durchschnittlich etwa 30% und unterliegt starken interindividuellen Schwankungen. Oxycodon zeichnet sich durch eine höhere Bioverfügbarkeit von etwa 70% mit einer etwas geringeren Variabilität aus. Die Bioverfügbarkeit ist bei den retardierten Präparaten gemäss Angaben der Herstellerfirmen ähnlich wie bei unretardierten Formen.

Morphin, Oxycodon und Hydromorphon werden alle in der Leber metabolisiert. Dabei werden in geringer Konzentration auch aktive Metaboliten gebildet. Unterschiede ergeben sich bezüglich der beteiligten Zytochrome: bei Oxycodon und Hydromorphon scheinen CYP2D6 und CYP3A4 eine wichtigere Rolle zu spielen als bei Morphin.(1)

Morphin, Oxycodon und Hydromorphon weisen bei intravenöser Gabe alle eine Eliminationshalbwertszeit von weniger als 6 Stunden auf. Durch die verzögerte Resorption der retardierten Präparate verlängert sich diese scheinbar. Dadurch wird bei regelmässiger Einnahme ein Steady-State nach etwa 1 Tag (MST-Continus®, M-retard® und Oxycontin®) bzw. nach 2 bis 3 Tagen erreicht (Kapanol®, Sevre-Long®, Palladon® retard und Jurnista®).

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Klinische Studien

Tumorschmerzen

Retardierte Opioid-Präparate wurden vor allem bei Tumorkranken untersucht. Die aktuelle Cochrane-Übersicht zur Anwendung von oralem Morphin bei Tumorschmerzen umfasst 54 randomisierte Studien. Es handelt sich dabei um meist kleinere Studien von wenigen Wochen Dauer. Gemäss der Meinung der Studienverantwortlichen sind wegen der schmalen Datenbasis insbesondere keine zuverlässigen Aussagen über Vor- und Nachteile gegenüber anderen Opioiden möglich.2
In 15 dieser Studien wurden retardierte Morphinpräparate mit nicht-retardierten verglichen; in 7 Studien wurden stärker retardierte Morphin-Präparate mit einmaliger täglicher Dosierung mit anderen Opioid-Analgetika verglichen, in 3 Studien retardierte Morphinpräparate mit einem Fentanyl-Pflaster (Durogesic ® u.a.) und in 5 Studien retardiertes Oxycodon mit retardiertem Morphin. Diese Studien zeigten jeweils eine vergleichbare Wirkung der verwendeten Präparate.2

In der aktuellen Cochrane-Übersicht zu Hydromorphon werden ausserdem zwei Studien aufgeführt, in denen retardiertes Hydromorphon mit retardiertem Morphin in einem Dosisverhältnis von 1 zu 7,5 mg verglichen wurde. In der kleineren dieser Studien, in welcher für jeweils 5 Tage behandelt wurde, erschien Hydromorphon etwas weniger wirksam und Therapieabbrüche waren häufiger als unter Morphin. In einer Vergleichsstudie mit Oxycodon fanden sich keine signifikanten Unterschiede.3 In einer neueren Studie mit 200 Tumorkranken wurde ein stärker retardiertes, einmal täglich verabreichtes Hydromorphon-Präparat mit einem 2-mal täglich verabreichten Morphinpräparat in einem Dosisverhältnis von 1 zu 5 mg verglichen. Während der zweiwöchigen Erhaltungsphase fand sich ein knapp signifikanter Unterschied bezüglich des primären Endpunktes (stärkste Schmerzen innerhalb der letzten 24 Stunden) zugunsten von Hydromorphon.4

Chronische Schmerzen anderer Genese

Die analgetische Wirksamkeit von retardierten hochwirksamen Opioiden in der Behandlung chronischer Schmerzen ohne Tumorursache ist nur in wenigen randomisierten Studien untersucht worden. Eine kanadische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2006 umfasst 10 Studien mit Morphin oder Oxycodon bei 880 Personen mit Schmerzen vom Bewegungsapparat oder neuropathischen Schmerzen. Zusammengenommen waren die hochwirksamen Opioide wirksamer als Placebo bezüglich Schmerzlinderung und funktionellen Endpunkten. Gegenüber anderen medikamentösen Behandlungen fand sich zwar ein Vorteil bezüglich Schmerzen, nicht aber bezüglich Funktionen.5

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Unerwünschte Wirkungen

Morphin, Oxycodon und Hydromorphon verursachen typische Opioidnebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Sedation. Diese treten typischerweise vor allem bei Therapiebeginn auf. Mit Entwicklung einer gewissen Opioid-Toleranz im Verlaufe von etwa 10 Tagen verbessern sie sich häufig. Sehr häufig ist auch Juckreiz, der weniger zur Rückbildung im Verlauf neigt. Bei längerer Verabreichung ist eine Obstipation die häufigste Nebenwirkung; sie kommt durch eine Verlangsamung der Darmpassage zustande. Zur Behandlung werden Kombinationen von stimulierenden und weichmachenden Abführmitteln empfohlen. Gefürchtet ist ein paralytischer Ileus.1

Schwerere Nebenwirkungen, die vor allem bei Überdosierung drohen, sind ein Blutdruckabfall, komatöse Zustände, Atemstillstand. Todesfälle mit ärztlich verschriebenen Opioiden haben in den 1990er-Jahren in den USA parallel zu der Zunahme von Verschreibungen zugenommen.6 Kaum Daten lassen sich finden zum Risiko von Abhängigkeit/Sucht mit retardierten Opioiden. Es kann zwar davon ausgegangen werden, dass das Abhängigkeitsrisiko klein ist, wenn Opioide als Analgetika eingesetzt werden. Trotzdem warnen viele Fachleute vor dem Einsatz bei Suchtkranken, die in der Regel von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden.

Interaktionen

Für alle Opioide gilt, dass das Risiko für eine Sedation bei der gleichzeitigen Einnahme von sedierenden Medikamenten und Alkohol ansteigt. Ein besonderes Interaktionsrisiko mit Alkohol besteht offenbar für einzelne retardierte Opioide, deren Retardierung durch die gleichzeitige Einnahme von hochprozentigen Alkoholika aufgehoben werden kann. Dieses Risiko führte zum Rückzug des Hydromorphon-Präparates Palladon® in den USA.7 Möglicherweise ist das Risiko für pharmakokinetische Interaktionen für Oxycodon und Hydromorphon höher als für Morphin, da bei ihrem Abbau die Zytochrome 2D6 und 3A4 eine grössere Rolle spielen. Es ist deshalb davon auszugehen, dass 2D6-Hemmer und 3A4-Hemmer zu höheren Plasmaspiegeln führen können.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Eine Übersicht über die in der Schweiz verfügbaren Präparate gibt Tabelle 1. Sie sind als Betäubungsmittel verschärft rezeptpflichtig und kassenzulässig. Zugelassen sind sie zur Behandlung mittelstarker bis starker Schmerzen bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika beziehungsweise schwacher Opioide.

Die retardierten Opioide werden je nach Präparat 1- oder 2-mal täglich eingenommen. Die Dosis sollte individuell eintitriert werden. Die Kosten der retardierten Präparate sind bereits bei niedrigen Dosierungen relativ hoch. Nicht-retardiertes Morphin oder Methadon sind deutlich günstiger, Pflaster mit Fentanyl (Durogesic® u.a.) oder Buprenorphin (Transtec®) teurer, ausser wenn eines der günstigeren Pflaster geteilt wird. Die Anwendung von Opioiden in der Schwangerschaft ist problematisch: Morphin und Hydromorphon gelten als teratogen und alle Opioide können zu einem Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen. Wegen der Auswirkungen auf das Kind sollen stillende Mütter nicht mit Opioiden behandelt werden.

Retardierte Präparate mit hochwirksamen Opioiden zur oralen Schmerztherapie

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Kommentar

Retardierte hochwirksame Opioide haben in der Praxis eine wichtige Bedeutung vor allem bei der Behandlung von Tumorschmerzen. Bisher konnte ein relevanter Vorteil der halbsynthetischen Oxycodon oder Hydromorphon gegenüber Morphin nicht belegt werden. Auch Vor- oder Nachteile gegenüber den Fentanyl- oder Buprenorphin-Pflastern sind nicht eindeutig auszumachen. Dass mehrere hochwirksame Opioide zur Schmerztherapie zur Verfügung stehen, ermöglicht allerdings das Wechseln im Falle eines Wirkungsverlustes, was eine gängige Praxis darstellt. Dass es kaum Daten zu den Risiken der Langzeitanwendung und zum Abhängigkeitsrisiko gibt, ist insbesondere deshalb bedenklich, weil gerade der Einsatz von Opioiden zur Behandlung von chronischen Schmerzen ohne Tumorursache stark zugenommen hat. Das unklare Verhältnis von Nutzen und Risiko sollte uns bewusst sein und uns daran hindern, Opioidbehandlungen leichtfertig zu beginnen.

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Literatur

  1. http://www.sign.ac.uk/pdf/SIGN106.pdf
  2. Wiffen PJ, McQuay HJ. Cochrane Database Syst Rev 2009; 1: CD003968
  3. Quigley C. Cochrane Database Syst Rev 2009; 1: CD003447
  4. Hanna M, Thipphawong J. BMC Palliat Care 2008; 7: 17-30
  5. Furlan AD, Sandoval JA et al. CMAJ 2006; 174: 1589-94
  6. Hall AJ, Logan JE et al. JAMA 2008; 300: 2613-20
  7. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/palladone/default.htm
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Standpunkte und Meinungen

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