Pharma-Kritik

Rivaroxaban

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 30, Nummer 13, PK241
Redaktionsschluss: 17. April 2009
DOI: https://doi.org/10.37667/pk.2008.241
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Synopsis

Rivaroxaban (Xarelto®) wird zur oralen Prophylaxe von thromboembolischen Komplikationen nach grossen orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten empfohlen.

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Chemie/Pharmakologie

Das Medikament ist ein direkter Hemmer des aktivierten Faktors X (Faktor Xa). Der Faktor Xa spielt eine wichtige Rolle innerhalb der Gerinnungskaskade, da er über den Prothrombinasekomplex bewirkt, dass Prothrombin zu Thrombin umgewandelt wird. Die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban lässt sich mit verschiedenen Tests (z.B. INR, HEP-Test) nachweisen; ein entsprechendes Monitoring wird jedoch nicht empfohlen. Fondaparinux (Arixtra®) hemmt ebenfalls selektiv den Faktor Xa, wobei es sich aber um eine indirekte Hemmung handelt (via Aktivierung von Antithrombin III). Rivaroxaban gleicht keinem der bekannten Antikoagulantien; es handelt sich um ein Oxazolidinonderivat. Seine Struktur ist somit mit derjenigen des Antibiotikums Linezolid (Zyvoxid®) verwandt.

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Pharmakokinetik

Bei oraler Verabreichung beträgt die biologische Verfügbarkeit von Rivaroxaban 80 bis 100%. 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme werden maximale Plasmaspiegel erreicht. Das Medikament ist Substrat von verschiedenen Zytochromen und Transportproteinen (z.B. P-Glykoprotein). In vitro konnten 18 verschiedene Rivaroxaban-Metaboliten nachgewiesen werden.(1) Im Plasma findet sich praktisch nur unverändertes Rivaroxaban.(2) Das Medikament wird etwa zu 2/3 (teilweise unverändert) mit dem Urin und zu 1/3 mit dem Stuhl ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei jungen Leuten etwa 7 Stunden, bei alten jedoch 12 Stunden.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Rivaroxaban vermindert, entsprechend sind die Plasmaspiegel bei mässig bis stark ausgeprägter Leberinsuffizienz signifikant erhöht. Auch bei Niereninsuffizienz erfolgt die Ausscheidung verzögert, weshalb mit einer stärkeren antikoagulierenden Wirkung gerechnet werden muss.

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Klinische Studien

Die im Folgenden beschriebenen Studien zur postoperativen Thromboembolie-Prophylaxe hatten alle denselben kombinierten Wirksamkeits-Endpunkt – eine phlebographisch nachgewiesene tiefe Venenthrombose, eine nicht-tödliche Lungenembolie oder der Tod. Der primäre Sicherheits- Endpunkt war in der Regel als «gefährliche Blutung» (bzw. «major bleeding») definiert. Die Studien wurden bei Personen durchgeführt, bei denen ein Totalersatz des Hüft- oder des Kniegelenkes erfolgt war. Da oft bei vielen Teilnehmenden keine Phlebographie durchgeführt oder korrekt interpretiert werden konnte, beruht die Datenanalyse «per protocol» meistens nur auf 60 bis 75% der Teilnehmenden.

In vier Dosis-Findungsstudien wurden Rivaroxaban-Tagesdosen zwischen 5 und 60 mg (entweder in einer Dosis oder in zwei täglichen Einzeldosen) gegen Enoxaparin (Clexane ®, 40 bis 60 mg, entsprechend 4000 bis 6000 IE Anti- Xa pro Tag) getestet. Diese Studien umfassten jeweils rund 600 bis 800 Personen und dauerten 5 bis 9 Tage, worauf die beidseitige Phlebographie vorgenommen wurde. Es konnte nicht gezeigt werden, dass der primäre Wirksamkeits- Endpunkt von der Rivaroxaban-Dosis abhängig wäre. Dagegen fand sich ein signifikanter Anstieg der Blutungshäufigkeit mit höheren Rivaroxaban-Dosen, weshalb für die weiteren klinischen Studien eine Tagesdosis von 10 mg empfohlen wurde.(3-6)

Der Wirksamkeitsnachweis für die Zulassung von Rivaroxaban beruht in erster Linie auf drei grossen Doppelblindstudien:

In die grösste dieser Studien wurden 4541 Personen aufgenommen, die eine Hüftgelenk-Prothese erhielten (RECORD1- Studie). Sie wurden während durchschnittlich 36 Tagen mit Rivaroxaban (täglich 10 mg per os) oder Enoxaparin (täglich 40 mg s.c.) behandelt. Rivaroxaban war wirksamer: Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt – evaluiert bei etwa 70% der Teilnehmenden – wurde bei 1,1% der mit Rivaroxaban Behandelten und, signifikant häufiger, bei 3,7% der Enoxaparingruppe beobachtet. Symptomatische thromboembolische Ereignisse ereigneten sich während der Therapie bei 6 (0,3%) Personen unter Rivaroxaban und bei 11 (0,5%) unter Enoxaparin. Gefährliche Blutungen traten bei 6 (0,3%) unter Rivaroxaban und bei 2 (0,1%) unter Enoxaparin auf.(7)

In einer Studie mit 2531 Personen, bei denen ein Kniegelenkersatz erfolgte (RECORD3), wurde in zwei Gruppen genau wie in RECORD1 behandelt, aber nur während 11 bis 15 Tagen. Hier wurde der primäre Wirksamkeits-Endpunkt – beurteilt bei etwa 67% der Teilnehmenden – in der Rivaroxaban- Gruppe bei 9,6% und in der Enoxaparin-Gruppe bei 18,9% beobachtet. Symptomatische thromboembolische Ereignisse traten unter Rivaroxaban bei 0,7% und unter Enoxaparin bei 2,0% auf. Gefährliche Blutungen waren in den beiden Gruppen ähnlich selten (Rivaroxaban: 0,6%, Enoxaparin: 0,5%).(8)

In die Studie RECORD4, die noch nicht in den Einzelheiten veröffentlicht ist, wurden gemäss Angaben der Hersteller 3148 Personen nach Kniegelenkersatz aufgenommen. Hier wurde Rivaroxaban (10 mg/Tag) mit der in Nordamerika üblichen zweimal-täglichen Enoxaparin-Dosis (je 30 mg) verglichen. Die Behandlung dauerte 10 bis 14 Tage, die phlebographische Untersuchung wurde aber erst nach 40 Tagen vorgenommen. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt wurde so bei 6,9% der Rivaroxaban-Gruppe und bei 10,1% der Enoxaparin-Gruppe beobachtet. Symptomatische thromboembolische Ereignisse traten unter Rivaroxaban bei 0,7% und unter Enoxaparin bei 1,2% auf. Gefährliche Blutungen waren mit einer Inzidenz von 0,7% unter Rivaroxaban häufiger als unter Enoxaparin (0,3%).(9)

Wenig aussagekräftig ist die RECORD2-Studie (bei Personen nach Hüftgelenkersatz), da hier eine kurzdauernde Therapie mit Enoxaparin (während 10 bis 14 Tagen) mit einer wesentlich längeren Rivaroxaban-Behandlung (während 31 bis 39 Tagen) verglichen wurde.(10)

Rivaroxaban wurde auch als Therapie bei manifester tiefer Venenthrombose untersucht. In randomisierten, offenen Vergleichsstudien wurden Personen mit einer tiefen Venenthrombose während 12 Wochen entweder mit verschiedenen Rivaroxaban-Dosen oder mit den üblichen Medikamenten (initial niedermolekulare Heparine, anschliessend orale Antikoagulantien) behandelt. Die Beurteilung des Therapieerfolgs erfolgte in erster Linie mittels Ultraschall-Untersuchung. Nennenswerte Wirksamkeits-Unterschiede zwischen den verschiedenen Rivaroxaban-Dosen und den beiden Therapieverfahren konnten nicht gefunden werden.(11,12)

In einer dieser Studien wurden mit dem konventionellen Verfahren keine gefährlichen Blutungen verursacht, mit Rivaroxaban dagegen dosisabhängig bei 1,7 bis 3,3% der Behandelten.(11)

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Unerwünschte Wirkungen

Blutungen sind die wichtigsten Komplikationen einer gerinnungshemmenden Therapie. Gefährliche Blutungen sind jedoch selten, weshalb selbst Studien mit mehreren Tausend Teilnehmerinnen und Teilnehmern nicht die nötige «Power» besitzen, um signifikante Unterschiede zwischen verschiedenen Therapien aufzuzeigen. Nach bisherigem Wissen sind jedenfalls gefährliche Blutungen unter Rivaroxaban nicht signifikant häufiger als unter Enoxaparin. Immerhin ist anzumerken, dass gesamthaft in den vier RECORD-Studien 25 (von etwa 6250) Personen gefährliche Blutungen hatten, unter Enoxaparin dagegen nur 14 (von etwa 6300). Rein zahlenmässig waren also relevante Blutungen unter Rivaroxaban deutlich häufiger. Weniger bedeutsame Blutungen sind unter Rivaroxaban bei 5 bis 10% der Behandelten zu beobachten, etwas häufiger als unter Enoxaparin.

Auch Brechreiz sowie ein Anstieg der Leberenzyme (Transaminasen, yGT) sind während der Rivaroxaban-Behandlung häufig.

Interaktionen

Starke Hemmer von CYP3A4 oder von P-Glykoprotein können zu einem klinisch bedeutsamen Anstieg der gerinnungshemmenden Wirkung führen; dies ist für Ketoconazol (Nizoral®) und Ritonavir (Norvir®) nachgewiesen. Ebenso kann die Rivaroxaban-Wirkung durch einen starken CYP3A4-Induktor wie Rifampicin (Rimactan® u.a.) deutlich vermindert werden. Clopidogrel (Plavix®) sowie wahrscheinlich auch Acetylsalicylsäure (Aspirin® u.a.) und nichtsteroidale Entzündungshemmer können mit Rivaroxaban zusammen zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Rivaroxaban (Xarelto®) soll, adäquate lokale Hämostase vorausgesetzt, erstmals 6 bis 10 Stunden nach dem orthopädischen Eingriff eingenommen werden; die Dosis beträgt 10 mg täglich. Empfohlen wird die Verabreichung für 6 Wochen nach einer grösseren Hüftgelenkoperation bzw. für 2 Wochen nach einer grösseren Kniegelenkoperation. Rivaroxaban ist während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Personen mit hämorrhagischer Diathese und fortgeschrittener Leber- oder Niereninsuffizienz kontraindiziert. Bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren sind die Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht dokumentiert. Das Präparat ist limitiert kassenzulässig und kostet CHF 10.25 pro Tag, also ungefähr gleich viel wie 40 mg Enoxaparin (CHF 10.45 pro Tag).

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Kommentar

Ob Rivaroxaban tatsächlich wirksamer und ebenso gut verträglich ist wie die bisher verwendeten Methoden zur Thromboembolieprophylaxe, ist noch keineswegs gesichert. Verschiedene der oben erwähnten Daten weisen darauf hin, dass das Blutungsrisiko unter Rivaroxaban möglicherweise grösser ist als unter niedermolekularen Heparinen. Ungelöste Fragen stellen sich auch im Zusammenhang mit dem kombinierten Wirksamkeits-Endpunkt der Studien: Wie ist es möglich, dass dieser Endpunkt nach Hüftgelenkersatz in einer einwöchigen Studie bei etwa 15%,(4) in einer anderen, fünfwöchigen Studie dagegen nur bei 1 bis 4% der Teilnehmenden erreicht wurde?(7) Kommt es einfach darauf an, genügend lange zu behandeln? Oder ist eine phlebographisch nachgewiesene Venenthrombose kein geeigneter Surrogatendpunkt? Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass eine systematische Übersicht zur Thromboembolieprophylaxe nach orthopädischen Eingriffen zum Schluss gelangt, neuere Antikoagulantien wie die niedermolekularen Heparine oder Fondaparinux und Rivaroxaban hätten keine Vorteile, sondern seien vielmehr mit einer höheren Mortalität als andere Methoden assoziiert.(13) Solange wir nicht mehr über Rivaroxaban wissen, ist grösste Zurückhaltung angezeigt und insbesondere auch davor zu warnen, das Medikament bei bisher nicht zugelassenen Indikationen einzusetzen.

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Literatur

  1. Lang D et al. Drug Metab Dispos 2009; 37: 1046-55
  2. Weinz C et al. Drug Metab Dispos 2009; 37: 1056-64
  3. Turpie AG et al. J Thromb Haemost 2005; 3: 2478-86
  4. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2006; 4: 121-8
  5. Eriksson BI et al. Circulation 2006; 114: 2374-81
  6. Eriksson BI et al. Thromb Res 2007; 120: 685-93
  7. Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008; 358: 2765-75
  8. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008; 358: 2776-86
  9. http://www.eurekalert.org/pub_releases/2008-05/epr-rpi053008.php
  10. Kakkar AK et al. Lancet 2008; 372: 31-9
  11. Agnelli G et al. Circulation 2007; 116: 180-7
  12. Buller HR et al. Blood 2008; 112: 2242-7
  13. Sharrock NE et al. Clin Orthop Relat Res 2008; 466: 714-21
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Standpunkte und Meinungen

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