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Pharma-Kritik

Metamizol

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 30 , Nummer 11, PK237
Redaktionsschluss: 9. Februar 2009
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Synopsis

Metamizol (Dipyrone, Novaminsulfon, Novalgin® u.a.), ein seit 1921 erhältliches Schmerzmittel, wird neuerdings in der Schweiz wieder vermehrt verschrieben.

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Chemie/Pharmakologie

Metamizol entspricht dem Natriumsulfonat von Phenazon (Antipyrin), einem «klassischen» (1884 eingeführten) Analgetikum der sogen. Pyrazolongruppe. Pyrazolone haben schmerzlindernde und fiebersenkende Eigenschaften. Eine spasmolytische Wirkung, die diesen Verbindungen ebenfalls zugeschrieben wird, ist nicht gut dokumentiert. Die Wirkungsweise von Metamizol ist nicht definitiv geklärt; sie beruht möglicherweise auf einer zentralen Hemmung einer besonderen ZyklooxygenaseIsoform (COX-3, COX-1b).(1) Andere Zyklooxygenasen (COX-1, COX-2) werden von Metamizol nur wenig gehemmt; das Medikament hat zwar auch eine plättchenhemmende,(2) jedoch keine bedeutsame entzündungshemmende Wirkung. Mit Ausnahme von Metamizol sind die Pyrazolone heute vom schweizerischen Arzneimittelmarkt verschwunden. Vor 30 Jahren waren in der Schweiz noch rund zwei Dutzend Schmerzmittel erhältlich, die unter anderem ein Phenazonderivat enthielten.

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Pharmakokinetik

Metamizol wird im Magen/Darm bzw. im Blut rasch hydrolysiert, weshalb es als «Prodrug» angesehen wird. Infolge der Hydrolyse entsteht das aktive 4-Methylaminophenazon (MAP). Nach oraler Verabreichung ist das Medikament in dieser Form zu 85% bioverfügbar; maximale Plasmaspiegel sind nach 1-2 Stunden erreicht. Die intramuskuläre Verabreichung ergibt eine ähnliche Bioverfügbarkeit; bei rektaler Gabe beträgt dieser Wert aber nur etwa 54%.(3) MAP hat eine Plasmahalbwertszeit von rund 3 Stunden; es wird weiter metabolisiert zu Aminophenazon, das ebenfalls pharmakologisch aktiv ist. Es ist nicht bekannt, wieviel die verschiedenen Metaboliten zur analgetischen Wirkung beitragen. Im Tierversuch können im Gehirn und Rückenmark Arachidonsäure-Derivate der aktiven Metaboliten nachgewiesen werden. Diese sind vermutlich für die oben erwähnte Zyklooxygenasehemmung verantwortlich.(4) Die Biotransformation von Aminophenazon ist genetisch polymorph determiniert – es gibt rasche und langsame Azetylierer. Entsprechend variiert die Halbwertszeit von Aminophenazon zwischen etwa 3 und 7 Stunden. Formylaminophenazon und Acetylaminophenazon sind wahrscheinlich pharmakologisch inaktiv; im Urin werden hauptsächlich diese Metaboliten ausgeschieden. Bei repetitiver Verabreichung von Metamizol ist die MAP-Clearance um etwa 22% vermindert.(3) Eine deutlich reduzierte Clearance findet sich auch bei älteren Leuten sowie bei Personen mit Leberzirrhose. Eine Niereninsuffizeinz führt zu einer reduzierten Ausscheidung der inaktiven Metaboliten. Alle vier wichtigen Metaboliten werden auch mit der Muttermilch ausgeschieden.(3)

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Klinische Studien

Wenn man bedenkt, dass Metamizol seit bald 90 Jahren erhältlich ist und von Millionen und Abermillionen (z.B. in Brasilien, Israel, Mexiko, Polen) eingenommen wird, so muss die vorliegende Dokumentation seiner Wirksamkeit als sehr dürftig bezeichnet werden.

Gemäss einer Cochrane-Review, die auf vier Studien (mit insgesamt 636 Erwachsenen) beruht, ist die orale oder intravenöse Verabreichung von Metamizol in einer Dosis von 0,5 oder 1 g bei Spannungskopfschmerzen und Migräne signifikant besser wirksam als Placebo.(5) In einer Doppelblindstudie konnte auch gezeigt werden, dass diese beiden Metamizol-Dosen bei Spannungskopfschmerzen einer 1-g-Dosis von Acetylsalicylsäure (Aspirin® u.a.) nicht unterlegen sind.(6)

Bei akuten postoperativen Schmerzen (z.B. im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion) sind orale Metamizol-Einzeldosen von 0,5 bis 1 g gemäss neun – überwiegend kleinen – randomisierten Studien ähnlich wirksam wie übliche Dosen von opioiden oder nicht-steroidalen Schmerzmitteln.(7)

Für die Beurteilung der Wirksamkeit bei akuten Nierenkoliken wurden 11 (ebenfalls kleine) Studien analysiert, in denen insge-samt 550 Personen Metamizol parenteral erhielten. Die Schlussfolgerung lautet hier, dass Metamizol wahrscheinlich gleich wirksam sei wie andere Schmerzmittel, wobei die intravenöse Verabreichung eine deutlichere Wirkung ergab als die intramuskuläre Injektion.(8)

In einer einfachblinden Studie wurde die fiebersenkende Wirkung von Metamizol (15 mg/kg) mit derjenigen von Ibuprofen (10 mg/kg, Brufen® u.a.) bei 75 Kindern im Alter zwischen 6 Monaten und 6 Jahren verglichen. Die antipyretische Wirkung von Ibuprofen und Metamizol war vergleichbar.(9)

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Unerwünschte Wirkungen

Die bekannteste, jedoch sehr seltene Nebenwirkung von Metamizol ist die Agranulozytose. Diese ist der Grund, weshalb Metamizol in vielen Ländern (Australien, Grossbritannien, Kanada, Schweden, USA) nicht mehr verkauft werden darf. Die Inzidenz dieser immunologisch bedingten Komplikation ist schwierig festzustellen. Es werden dazu sehr unterschiedliche Zahlen genannt; die schwedischen Erfahrungen aus den Jahren 1995 bis 1999 (während denen das Medikament zugelassen war) lassen annehmen, dass auf 1000 bis 4000 Metamizol-Verschreibungen ein Fall von Agranulozytose auftritt.(11) Nicht immer ist die Blutbildungsstörung auf die Leukozyten beschränkt, es können auch andere Zellreihen betroffen sein.

Die Tatsache, dass Metamizol in den englischsprachigen Ländern des Westens nicht mehr verkauft werden darf, hat zur Folge, dass unser Wissen über unerwünschte Wirkungen dieses Medikaments generell stark defizitär ist. In vielen Ländern werden bestenfalls 5% der unerwünschten Wirkungen gemeldet,(10) weshalb wir hier über weit weniger verlässliche Zahlen verfügen als bei anderen, global erhältlichen Medikamenten.

Andere allergische Reaktionen sind wohl gesamthaft häufiger als die Agranulozytose und können ebenfalls lebensbedrohlich verlaufen. Neben anaphylaktoiden Reaktionen (Hautrötung, Urtikaria, Bronchospasmen, Angioödem) sind auch Fälle eines eigentlichen anaphylaktischen Schocks beobachtet worden. Asthmakranke und Personen, die auf andere Schmerzmittel (z.B. Acetylsalicylsäure, Paracetamol [z.B. Ben-u-ron®]) mit Allergien reagiert haben, sind besonders gefährdet. Ein Blutdruckabfall kann auch isoliert auftreten, möglicherweise besonders bei (zu) rascher intravenöser Injektion. Hautreaktionen verschiedenster Art kommen vor (verschiedene Hautausschläge, fixe Arzneimittelexantheme, sehr selten ein Stevens-Johnson-Syndrom oder eine toxische epidermale Nekrolyse). Weitere – wahrscheinlich sehr seltene – allergische Komplika-tionen sind eine cholestatische Hepatitis oder eine interstitielle Nephritis mit akutem Nierenversagen.

Die intramuskuläre (wie auch die paravenöse) Injektion von Metamizol ist schmerzhaft. In den klinischen Studien wurde gelegentlich über Brechreiz, Somnolenz und Mundtrockenheit berichtet. Unter einer Metamizol-Tagesdosis von 3 g wurden bei 25% der Behandelten Schleimhautläsionen oder eigentliche Ulzera im Bereich des Magens und Duodenums festgestellt; eine Tagesdosis von 1,5 g führte nicht zu deutlicheren Läsionen als ein Placebo.(12)

Interaktionen

Bei Personen, die mit Ciclosporin (Sandimmun® u.a.) behandelt werden, kann Metamizol zu einer Abnahme der Ciclosporin-Spiegel führen. Sonst sind keine klinisch relevanten Interaktionen dokumentiert. Ob die plättchenhemmende Wirkung von Metamizol diejenige der Acetylsalicylsäure beeinträchtigen kann, ist unbekannt.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Metamizol (Novalgin®, Minalgin®) ist in der Schweiz als Tabletten zu 500 mg, als 50%ige Tropflösung, als Suppositorien zu 1 g und als 50%ige Injektionslösung (Ampullen zu 2 ml und zu 5 ml) erhältlich und kassenzulässig. Die Verabreichung ist offiziell ausschliesslich zur Behandlung von «starken Schmerzen und hohem Fieber, welche auf andere Massnahmen nicht ansprechen», zugelassen.

Übliche orale und rektale Einzeldosen bei Erwachsenen sollen 0,5 bis 1 g betragen, die Tagesdosis bis zu 3 g. Als parenterale Einzeldosen werden ebenfalls 0,5 bis 1 g i.m. oder i.v. empfohlen; höhere Dosen sollen nur ausnahmsweise gewählt werden; die Tagesdosis darf 5 g nicht überschreiten. Obwohl die Anwendung bei Kindern nur minimal dokumentiert ist, enthält das Arzneimittelkompendium auch detaillierte Dosierungsangaben für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder.

Kontraindiziert ist das Medikament namentlich bei einer bekannten Allergie auf Analgetika (Pyrazolone, Salizylate, Paracetamol, nicht-steroidale Entzündungshemmer). Weitere Kontraindikationen sind eine hepatische Porphyrie, Blutbildungs-störungen und instabile Kreislaufsituationen. Die Verträglichkeit von Metamizol in der Schwangerschaft ist nicht gesichert. Das Medikament soll in der Schwangerschaft und Stillzeit vermieden werden.

Metamizol ist kostengünstig; der Preis der Tabletten (20 bis 60 Rappen pro Tablette) ist nicht wesentlich höher als derjenige von Paracetamol-Tabletten. Eine 1-g-Ampulle ist für weniger als 1 Franken erhältlich.

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Kommentar

Man kann durchaus argumentieren, das Risiko einer gefährlichen Magenblutung unter einem nicht-steroidalen Antirheumatikum wie Diclofenac (Voltaren® u.a.) oder Ibuprofen (Brufen® u.a.) sei grösser als das Risiko einer Agranulozytose unter Metamizol. Diese Sichtweise lässt aber ausser Acht, dass das Nutzen/Risiko-Verhältnis der nicht-steroidalen Entzündungshemmer viel genauer definiert ist als dasjenige von Metamizol. Ob Metamizol – besonders bei der oralen Verabreichung – wirksamer oder ebenso wirksam ist wie z.B. Paracetamol, ist ungenügend bekannt. Dass es sich bei «anderen» allergischen Phänomenen – Blutdruckabfall, Bronchospasmen usw. – durchaus um gefährliche Reaktionen handelt, besteht kein Zweifel. Dabei muss man sich bewusst sein, dass solche Reaktionen auch bei Personen auftreten, die das Medikament vorher problemlos vertragen haben. Gesamthaft lässt sich festhalten, dass der therapeutische Stellenwert von Metamizol ganz ungenügend definiert ist.

Nicht nur in Deutschland,(13) sondern auch in der Schweiz wird jedoch in den letzten Jahren wieder mehr Metamizol verschrieben. Die meisten Verschreibungen erfolgen «off label» – sie entsprechen nicht der anerkannten Indikation, da Metamizol nicht erst dann verschrieben wird, wenn andere Mittel versagt haben. Metamizol gewissermassen blindlings als Universal-Schmerzmittel zu verschreiben, ist schlechte Medizin. Grundsätzlich ist zu empfehlen, auf die orale Anwendung von Metamizol zu verzichten und das Medikament wirklich nur dann parenteral einzusetzen, wenn andere Mittel nicht in Frage kommen.

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Literatur

  1. Nossaman BD et al. Pharmacology 2007; 80: 249-60
  2. Graff J et al. Clin Ther 2007; 29: 438-47
  3. Levy M et al. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 216-34
  4. http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2006/0184/pdf/dtr.pdf
  5. Ramacciotti AS et al. Cochrane Database Syst Rev 2007; (2): CD004842
  6. Martínez-Martín P et al. Cephalalgia 2001; 21: 604-10
  7. Rees J et al. Cochrane Database Syst Rev 2001; (3): CD003227
  8. Rees J et al. Cochrane Database Syst Rev 2002; (4): CD003867
  9. Prado J et al. Sao Paulo Med J 2006; 124: 135-40
  10. Schönhöfer P et al. Lancet 2003; 361: 968-9
  11. Hedenmalm K, Spigset O. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 265-74
  12. Bianchi Porro G et al. Digestion 1996; 57: 186-90
  13. Schüssel K, Schulz M. Pharmazie 2006; 61: 878-86
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Standpunkte und Meinungen

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Metamizol (9. Februar 2009)
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