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Pharma-Kritik

Frovatriptan

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 27 , Nummer 17, PK140
Redaktionsschluss: 8. Juli 2006
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Frovatriptan (Menamig®), ein weiteres Triptan, ist neuerdings auch in der Schweiz zur Behandlung von Migräneanfällen (mit oder ohne Aura) verfügbar geworden.


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Chemie/Pharmakologie

Triptane leiten sich in ihrer Struktur von Serotonin (5- Hydroxytryptamin, 5-HT) ab. Es wird angenommen, Serotonin spiele bei der Entstehung einer Migräne eine indirekte Rolle, indem über bestimmte Subtypen der 5-HT-Rezeptoren eine Vasokonstriktion (5-HT1B) und eine Aktivierung des Trigeminus (5-HT1D) vermittelt werden. Wie andere Triptane wirkt Frovatriptan als Serotoninagonist mit einer hohen Affinität zu den genannten Rezeptoren. Frovatriptan bindet sich noch an andere 5-HT-Rezeptoren (z.B. 5-HT1A, 5-HT7); es ist unbekannt, welche Bedeutung diesen Interaktionen bei Migräne zukommt.(1)

Obwohl weder die Pathogenese der Migräne noch die Wirkungsweise der Serotoninagonisten völlig geklärt sind, haben sich die Triptane in der Akutbehandlung von Migräneanfällen durchgesetzt. In Bezug auf ihre Pharmakodynamik scheinen sie sich nicht nennenswert voneinander zu unterscheiden.

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Pharmakokinetik

Die Tabelle 1 orientiert über die wichtigsten kinetischen Daten der heute in der Schweiz erhältlichen Triptane. Nach oraler Einnahme erreicht Frovatriptan bei Frauen nach 3-4 Stunden (bei Männern nach etwa 2½ Stunden) maximale Plasmaspiegel. Die biologische Verfügbarkeit beträgt bei Frauen rund 30% (bei Männern 21%). Das Medikament wird über das Zytochrom CYP1A2 metabolisiert; zwei der Metaboliten weisen eine geringfügige serotoninagonistische Aktivität auf. Bisher ist keine hemmende oder induzierende Wirkung auf Zytochrome bekannt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 26 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt zu etwa einem Drittel mit dem Urin und zu zwei Dritteln mit dem Stuhl. Im Urin ist teilweise unverändertes Frovatriptan nachweisbar. Eine leichte bis mässige Einschränkung der Leber- oder der Nierenfunktion führt offenbar nicht zu einer bedeutsamen Veränderung der systemischen Exposition.(2)

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Klinische Studien

Wie andere Triptane ist Frovatriptan in erster Linie mit Placebo verglichen worden.

Eine Zusammenfassung der Daten von drei Studien enthält Angaben zur Wirksamkeit von Frovatriptan im Vergleich mit Placebo. In diesen Studien erhielten insgesamt etwa 1450 Personen Frovatriptan und 740 Placebo. Die Mehrzahl der Behandelten waren Frauen im Alter zwischen 30 und 50 Jahren; viele hatten für ihre schon seit Jahren bestehende Migräne auch schon andere Triptane genommen. In allen drei Studien wurden jeweils drei Migräneanfälle behandelt. In einer erfolgte jedoch nur die Behandlung des ersten Anfalls doppelblind, bei zwei weiteren wurde offen Frovatriptan gegeben. Die Frovatriptan- Einzeldosis (die in zwei der Studien eventuell wiederholt werden durfte) betrug 2,5 mg. Dies entspricht der Dosis, die sich vorher in zwei Dosisfindungsstudien als wirksam und gut verträglich erwiesen hatte. Als erfolgreiche Migränebehandlung wurde gewertet, wenn starke oder mittelstarke Kopfschmerzen innerhalb von 2 Stunden zum Verschwinden gebracht oder zu leichten Schmerzen reduziert wurden. Dieses Resultat wurde mit Placebo bei 21 bis 27%, mit Frovatriptan aber signifikant häufiger, nämlich bei 37 bis 46% der Behandelten erreicht.(3) Daraus lässt sich eine «Number Needed to Treat» (NNT) von 6 bis 7 errechnen. Auch vier Stunden nach der Einnahme des Medikamentes war Frovatriptan überlegen (NNT gegenüber Placebo: 4).

In einer der drei Studien mit Placebo-Vergleich erfolgte auch ein doppelblinder Vergleich mit Sumatriptan (Imigran®), wobei dies allerdings in der genannten Publikation nicht erwähnt wird. 475 Personen erhielten Frovatriptan (2,5 mg), 479 Personen Sumatriptan (100 mg). Das Zweistunden-Resultat ist signifikant besser für Sumatriptan: in der Sumatriptan-Gruppe war das Medikament bei 47% erfolgreich, in der Frovatriptan- Gruppe nur bei 37%. Vier Stunden nach der Einnahme war der Unterschied zwischen Frovatriptan und Sumatriptan nicht mehr signifikant. Ein Rückfall in den ersten 24 Stunden trat bei 25 bis 32% der Teilnehmenden auf, ohne signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Entsprechend nahmen 39% der mit Frovatriptan Behandelten und 36% der mit Sumatriptan Behandelten noch eine zweite Dosis ihres Medikaments.(4) Weitere Studien, in denen Frovatriptan mit anderen Triptanen verglichen worden wäre, liegen nicht vor.

Dagegen wurde zusätzlich in einer Placebo-kontrollierten randomisierten Studie untersucht, ob eine frühe Verabreichung von Frovatriptan vorteilhaft sei: Wurde Frovatriptan schon bei leichten Migränekopfschmerzen eingenommen, so waren nach 2 Stunden 28% schmerzfrei, nach Placebo dagegen nur 20%; nach Frovatriptan war seltener eine Anschlussbehandlung notwendig.(5) In einer Doppelblindstudie wurde ferner untersucht, wie sich die prophylaktische Verabreichung von Frovatriptan bei menstrueller Migräne auswirkt. Das Medikament wurde während 6 Tagen gegeben, mit Beginn zwei Tage vor dem vermuteten Einsetzen der Migräne. Wurde Frovatriptan zweimal täglich (je 2,5 mg) gegeben, so traten bei 41% der Frauen Migränekopfschmerzen auf, unter einer täglichen Dosis (2,5 mg) bei 52% und unter Placebo bei 67% (NNT mindestens 4).(6) Es ist anzumerken, dass bisher kein Triptan zur prophylaktischen Anwendung zugelassen ist.

Es liegt auch ein Bericht zur offenen Verabreichung bei Cluster-Kopfschmerzen vor.(7)

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Unerwünschte Wirkungen

Frovatriptan verursacht ähnliche unerwünschte Wirkungen wie andere Triptane. Häufig sind Symptome seitens des Nervensystems (Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen, Müdigkeit), Sehstörungen, gastro-intestinale Beschwerden (Brechreiz, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen), sowie Herzklopfen, Hitzewallungen und Thoraxschmerzen.

Seltenere Probleme, die unter anderen Triptanen beobachtet worden sind, betreffen das Herz und den Kreislauf. Auch Frovatriptan kann zu einem Blutdruckanstieg führen. Obwohl in einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie bei Personen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko nach einer Einzeldosis Frovatriptan keine Herzprobleme aufgetreten sind,(8) ist es nicht ausgeschlossen, dass es auch unter Frovatriptan zu ischämischen Ereignissen im koronaren oder zerebrovaskulären Bereich kommen könnte. Personen mit Kopfschmerzen nehmen manchmal zu häufig Medikamente («medication overuse headache») – ein Problem, das auch mit Triptanen beobachtet und nicht selten lange verkannt wird.(9)

Interaktionen

Da andere Triptane und Ergotaminderivate ein ähnliches vasokonstriktes Potential aufweisen, sollen diese Medikamente nicht gleichzeitig (d.h. nicht innerhalb desselben 24-Stunden- Zeitraums) mit Frovatriptan verabreicht werden. Wenn Triptane gleichzeitig mit Johanniskraut gegeben werden, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko, dass sich ein Serotoninsyndrom entwickelt. CYP1A2-Hemmer wie Östrogene (in oralen Kontrazeptiva) und Fluvoxamin (Floxyfral® u.a.) führen nachgewiesenermassen zu einem Anstieg der Frovatriptan- Spiegel um mindestens 30%.

Kinetische Daten der in der Schweiz erhältlichen Triptane

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

Frovatriptan (Menamig®) ist als Filmtabletten zu 2,5 mg erhältlich und in der Schweiz kassenzulässig. Es wird empfohlen, bei einem Migräneanfall möglichst rasch eine Dosis von 2,5 mg einzunehmen. Diese Dosis darf nach mindestens 2 Stunden einmal wiederholt werden, aber nur, wenn es in der Zwischenzeit zu einer vorübergehenden Besserung gekommen ist. (Bei fehlendem Ansprechen auf die erste Dosis soll keine zweite Dosis eingenommen werden.) Das Medikament soll nicht prophylaktisch angewandt werden.

Kontraindikationen: Basilarismigräne, «Migraine accompagnée », nicht-kontrollierte Hypertonie, manifeste koronare Herzkrankheit (auch vasospastischer Natur), Vorgeschichte von zerebrovaskulären Insulten oder transitorischen ischämischen Attacken. Da die Ungefährlichkeit bei schwangeren und stillenden Frauen, bei Kindern und Jugendlichen bis zum Alter von 18 Jahren sowie bei Personen über 65 nicht dokumentiert ist, sollen diese Personen kein Frovatriptan erhalten. Weitere Kontraindikationen: siehe «Interaktionen».

Mit einem Preis von CHF 8.25 pro Dosis (bei Verwendung einer 12-er Packung) befindet sich Frovatriptan am unteren Ende der Preisskala für Triptane, die sich bis zu CHF 13.70 (für eine Maxalt®-Dosis) erstreckt.

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Kommentar

Das Beispiel von Frovatriptan führt sehr schön vor Augen, weshalb es so wichtig wäre, dass alle Studienprotokolle und -resultate öffentlich zugänglich sind. Ohne die «offene» Politik der amerikanischen Arzneimittelbehörden (FDA) wäre es weit schwieriger, Frovatriptan richtig einzustufen. Zwar beurteilen verschiedene Fachleute Frovatriptan als weniger wirksam als andere Triptane.(10,11) Nur dank der Tatsache, dass bei der FDA auch Resultate des Vergleichs mit Sumatriptan zugänglich sind, lässt sich diese Aussage mit «statistischer Signifikanz» belegen. Den Zulassungsbehörden mag genügen, wenn ein Triptan wirksamer ist als ein Placebo. Für uns ist wichtiger zu erkennen, dass Frovatriptan weniger rasch wirkt als andere Triptane, ohne anderweitig nachgewiesene Vorteile aufzuweisen.

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Literatur

  1. Easthope SE, Goa KL. CNS Drugs 2001; 15: 969-76
  2. Buchan P et al. Headache 2002; 42 (Suppl 2): S54-62
  3. Ryan R et al. Headache 2002; 42 (Suppl 2): S84-92
  4. http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2001/21-006_Frova_medr_P1.pdf
  5. Cady R et al. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1465-72
  6. Silberstein SD et al. Neurology 2004; 63: 261-9
  7. Siow HC et al. Cephalalgia 2004; 24: 1045-8
  8. Elkind AH et al. Headache 2004; 44: 403-10
  9. Smith TR, Stoneman J. Drugs 2004; 64: 2503-14
  10. Tfelt-Hansen P, Steiner T. Headache 2003; 43: 699-700
  11. Ferrari MD et al. Lancet 2001; 358: 1668-75
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 27/No. 17
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Frovatriptan (8. Juli 2006)
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