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Pharma-Kritik

Erlotinib

Urspeter Masche
pharma-kritik Jahrgang 27 , Nummer 16, PK139
Redaktionsschluss: 27. Juni 2006
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Erlotinib (Tarceva®) wird zur Palliativbehandlung des nichtkleinzelligen Bronchuskarzinoms empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Erlotinib hat eine ähnliche chemische Struktur wie Gefitinib (Iressa®). Beide Substanzen hemmen die Phosphorylierung jener Tyrosinkinase, die den intrazellulären Teil des transmembranären EGF-Rezeptors («Epidermal growth factor receptor ») bildet. Über den EGF-Rezeptor werden verschiedene Zellfunktionen wie Teilung, Wachstum und Differenzierung gesteuert. Viele Tumorzellen zeigen eine verstärkte Expression des EGF-Rezeptors; beim nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom sind es je nach histologischem Typ etwa die Hälfte bis drei Viertel der Tumoren. Unter der Einwirkung von Tyrosinkinase- Hemmern wird die Zellproliferation und Angiogenese gestört und die Apoptose begünstigt. Die Empfindlichkeit gegenüber Tyrosinkinase-Hemmern scheint höher zu sein, wenn der EGF-Rezeptor von gewissen Mutationen betroffen ist; solche Mutationen finden sich beim nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom häufiger bei Adenokarzinomen, bei Frauen und bei Personen, die nie geraucht haben.(1)

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Pharmakokinetik

Nach Einnahme von Erlotinib dauert es etwa 4 Stunden, bis der höchste Plasmaspiegel gemessen wird. Die biologische Verfügbarkeit liegt bei 60%, kann aber auf nahezu 100% ansteigen, wenn Erlotinib mit einer fettreichen Mahlzeit kombiniert wird. Erlotinib wird in der Leber durch CYP3A4 und in geringerem Mass durch CYP1A2 abgebaut; wahrscheinlich findet auch eine extrahepatische Metabolisierung statt über CYP3A4 im Darm, CYP1A1 in der Lunge und CYP1B1 in Tumorgewebe. Es sind vier Hauptmetaboliten bekannt, wovon zwei eine ähnliche pharmakologische Aktivität aufweisen wie die Muttersubstanz. Die Metaboliten werden zu über 90% mit dem Stuhl ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Erlotinib beträgt im Median rund 36 Stunden. Daten zur Pharmakokinetik bei Leber- oder Niereninsuffizienz liegen nicht vor.(1,2)

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Klinische Studien

Die entscheidende Studie, auf die sich die Zulassung von Erlotinib beruft, umfasste 731 Patienten und Patientinnen, die an einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nichtkleinzelligen Bronchuskarzinom (Stadium IIIB oder IV) litten. Bei allen hatten bereits eine oder zwei Chemotherapien stattgefunden, davon in der Regel mindestens eine mit einem Platinderivat. Doppelblind wurde im Verhältnis von zwei zu eins entweder Erlotinib (150 mg/Tag) oder Placebo verabreicht.
Abgebrochen wurde die Behandlung dann, wenn sie nicht vertragen oder wenn eine Krankheitsprogression festgestellt wurde. In der Erlotinib-Gruppe konnte bei 9% ein komplettes oder partielles Ansprechen und bei weiteren 35% eine Stabilisierung der Tumorgrösse erzielt werden; in der Placebogruppe betrugen diese Prozentsätze knapp 1% bzw. 27%. Die mediane Überlebenszeit lag unter Erlotinib bei 6,7 und unter Placebo bei 4,7 Monaten; daraus lässt sich eine 1-Jahresüberlebensrate von 31% bzw. 22% errechnen.(3) Die Verlängerung der Überlebenszeit beschränkte sich allerdings auf Tumoren, bei denen sich bei mindestens 10% der Zellen der EGF-Rezeptor nachweisen liess (= EGFR-positiv). Zudem scheint es, dass nicht nur das Vorhandensein, sondern auch gewisse molekulare
Eigenschaften des EGF-Rezeptors das Ansprechen auf Erlotinib beeinflussen.(4)

In zwei anderen Doppelblindstudien wurde der Einsatz von Erlotinib bei der Erstbehandlung des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchuskarzinoms untersucht. In der ersten Studie behandelte man 1059 Personen, bei denen eine Chemotherapie mit Carboplatin (Paraplatin® u.a.) und Paclitaxel (Taxol® u.a.) durchgeführt wurde, zusätzlich mit Erlotinib (150 mg/Tag) oder Placebo. In beiden Gruppen war die mediane Überlebenszeit praktisch identisch (10,6 gegenüber 10,5 Monaten), und auch sonst ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.(5) Die zweite Studie (n = 1172) folgte einem ähnlichen Protokoll, ausser dass als Basis-Chemotherapie Cisplatin (Platinol® u.a.) und Gemcitabin (Gemzar®) gewählt wurden. Hier bot die zusätzliche Erlotinib-Verabreichung ebenfalls keinen Vorteil.(6)

Erlotinib wird auch bei anderen Tumoren geprüft. In einer Doppelblindstudie, allerdings noch nicht im Detail publiziert, erhielten 569 Personen mit einem inoperablen Pankreaskarzinom Gemcitabin sowie Erlotinib oder Placebo. Dabei ergab sich mit Erlotinib eine zwar knapp signifikante, aber geringfügige Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 6,0 auf 6,4 Monate, was einer Verbesserung der 1-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 19% auf 24% entspricht.(7,8)

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Unerwünschte Wirkungen

Etwa drei Viertel der Erlotinib-Behandelten waren von Hautreaktionen (Ausschläge wie z.B. akneiforme Dermatitis, Hauttrockenheit, Pruritus) und über die Hälfte von Durchfall betroffen – in etwa 10% dieser Fälle so gravierend, dass eine Dosisreduktion bzw. das Absetzen von Erlotinib erforderlich war. Andere Nebenwirkungen, die häufiger als unter Placebo auftraten, waren Anorexie, Stomatitis, Infekte, ophthalmologische Probleme (Konjunktivitis, Keratitis) und Leberwerterhöhungen. Selten kamen auch interstitielle Lungenkrankheiten vor, die in einzelnen Fällen zum Tode führten, wobei nicht ausgeschlossen werden kann, dass vorbestehende krankheits- oder therapiebedingte Veränderungen mitwirkten. In einer der klinischen Studien beobachtete man in der Erlotinib-Gruppe eine erhöhte Niereninsuffizienz-Rate.(2)

Interaktionen

Der Metabolismus von Erlotinib wird durch Induktoren von CYP3A4 (z.B. Rifampicin) oder von CYP1A2 (Rauchen) beschleunigt, durch Hemmer von CYP3A4 (Azol-Antimykotika, Makrolide) verlangsamt; auch CYP1A2-Hemmer (Fluvoxamin = Floxyfral® u.a., Ciprofloxacin = Ciproxin® u.a.) können den Abbau von Erlotinib wahrscheinlich bremsen. Erlotinib selbst hemmt gewisse Zytochrome; die Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht klar, abgesehen davon, dass sie als Erklärung dafür dienen kann, dass unter der Kombination von Erlotinib und oralen Antikoagulantien Fälle von Prothrombininzeit- Verlängerung (INR-Anstieg) und Blutungen vorgekommen sind. Auch das Isoenzym der UDP-Glukuronosyltransferase (UDP1A1), das für die Glukuronidierung von Bilirubin verantwortlich ist, wird von Erlotinib gehemmt, was indessen wahrscheinlich kein relevantes Interaktionspotential bedeutet.

Erlotinib ist ein Substrat des P-Glykoproteins, woraus sich Interaktionsmöglichkeiten ergeben, wenn es zusammen mit Hemmern dieses Transportproteins wie Ciclosporin (Sandimmun ® u.a.) oder Verapamil (Isoptin® u.a.) verabreicht wird. Die Löslichkeit von Erlotinib ist pH-abhängig, so dass Protonenpumperhemmer, H2-Blocker oder Antazida die Resorption vermutlich beeinträchtigen können.

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Dosierung, Verabreichung, Kosten

In der Schweiz ist Erlotinib (Tarceva®) zugelassen für die Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinoms, bei dem bereits mindestens eine andere Chemotherapie stattgefunden hat. Erlotinib ist als Tabletten zu 100 und 150 mg erhältlich; es wird einmal täglich genommen, entweder eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit. Die 100-mg-Tabletten benötigt man zum Beispiel, wenn wegen Nebenwirkungen eine Dosisreduktion nötig ist oder wenn Erlotinib zusammen mit CYP3A4-Hemmern verordnet wird. Bei eingeschränkter Leberfunktion sollte Erlotinib nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Während einer Erlotinib- Behandlung empfiehlt es sich, aufs Rauchen zu verzichten. Wenn unter Erlotinib neu pulmonale Symptome wie Dyspnoe oder Husten auftreten, ist an die Möglichkeit einer interstitiellen Lungenkrankheit zu denken. Insbesondere bei Personen mit einem genetischen Defekt der Glukuronidierung (z.B. Gilbert-Meulengracht-Syndrom) kann Erlotinib zu einer Hyperbilirubinämie führen. Erlotinib ist potentiell teratogen – der EGF-Rezeptor spielt eine wichtige Rolle bei der embryonalen Entwicklung – und deshalb in der Schwangerschaft kontraindiziert. Da nicht bestimmt ist, ob Erlotinib in die Muttermilch gelangt, sollte es auch während der Stillzeit nicht verwendet werden. Erlotinib ist kassenpflichtig und wird zu einem Publikumspreis von 3522.55 Franken pro Monat angeboten.

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Kommentar

Mit Erlotinib bestätigte sich, dass Tyrosinkinase-Hemmer bei der Erstbehandlung des nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinoms keinen Platz haben. Im Gegensatz zum Vorgänger Gefitinib (Iressa®), dessen Zulassung vor einigen Monaten wegen negativer Studienergebnisse sistiert wurde, verspricht aber Erlotinib wenigstens bei Rückfällen nach vorangegangenen Chemotherapien einen nochmaligen, kleinen Überlebensvorteil. Dieser Effekt scheint indessen begrenzt auf nicht-kleinzellige Bronchuskarzinome, bei denen der EGF-Rezeptor exprimiert wird; bei EGFR-negativen Tumoren ist bislang keine signifikante Wirkung nachgewiesen, so dass man diese Fälle konsequenterweise von einer Erlotinib-Behandlung ausschliessen müsste. Grundsätzlich ist man natürlich auch bei Erlotinib nicht von der Frage entbunden, wie sinnvoll solche teuren Krebsbehandlungen sind, die das Leben wirklich nur marginal verlängern und Leiden kaum je vermindern, sondern höchstens hinausschieben.

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Literatur

  1. Siegel-Lakhai WS et al. Oncologist 2005; 10: 579-89
  2. http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/tarceva/061805en6.pdf
  3. Shepherd FA et al. N Engl J Med 2005; 353: 123-32
  4. Tsao MS et al. N Engl J Med 2005; 353: 133-44
  5. Herbst RS et al. J Clin Oncol 2005; 23: 5892-9
  6. Gatzemeier U et al. J Clin Oncol 2004; 22 (14S): Abstract 7010
  7. Moore MJ et al. J Clin Oncol 2005; 23 (16S): Abstract 1
  8. http://www.fda.gov/medwatch/safety/2005/Nov_PI/Tarceva2_PI.pdf
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 27/No. 16
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Erlotinib (27. Juni 2006)
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