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Pharma-Kritik

Linezolid

Peter Ritzmann
pharma-kritik Jahrgang 27 , Nummer 8, PK128
Redaktionsschluss: 12. Januar 2006
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Linezolid (Zyvoxid®) ist ein synthetisches Antibiotikum, das zur Behandlung von Infektionen mit Grampositiven Keimen empfohlen wird.

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Chemie/Pharmakologie

Linezolid ist der erste erhältliche Vertreter aus der Gruppe der Oxazolidinone. Diese synthetisch hergestellten Antibiotika wurden ursprünglich als Monoaminoxidasehemmer entwickelt. Sie hemmen offenbar den ersten Schritt der ribosomalen Proteinsynthese der Bakterien, was sie von anderen Proteinsynthesehemmern wie Chloramphenicol (Chloromycetin®, in der Schweiz nicht mehr im Handel) oder Clindamycin (Dalacin®) unterscheidet. In vitro hemmt Linezolid das Wachstum vieler Grampositiver Keime (siehe Tabelle 1) während Gramnegative Keime in der Regel nicht sensibel sind. Ungenügend wirksam ist Linezolid auch gegen Mykoplasmen, Legionellen und Neisserien.(1)

Erworbene Resistenzen von Grampositiven Kokken inklusive Methicillin-resistenten Staphylokokken und Vancomycin-resistenter Enterokokken wurden bereits beobachtet, sind aber noch selten.

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Pharmakokinetik

Linezolid wird bei oraler Verabreichung fast vollständig systemisch verfügbar. Spitzenspiegel werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Durch gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit wird die Resorption etwas verzögert. Linezolid wird teil-weise unverändert, mehrheitlich aber in Form von zwei inaktiven Metaboliten renal eliminiert. Diese Metaboliten entstehen durch Oxidation offenbar ohne Beteiligung des hepatischen Zytochrom-P450-Systems. Die Plasma-Halbwertszeit beträgt bei Gesunden etwa 5 bis 7 Stunden. Bei Kindern wurde eine raschere Elimination von Linezolid beobachtet. Bei schwerer Niereninsuffizienz wird die Elimination von Linezolid selbst kaum verzögert, hingegen steigt die Verweildauer der beiden genannten Metabolite an. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist bisher unklar.(2)

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Klinische Studien

In klinischen Studien bei schweren Infektionen mit Gram-positiven Problemkeimen wie Methicillin-resistenten Staphylokokken, Vancomycin-resistenten Enterokokken oder multiresistenten Pneumokokken wurde Linezolid mit den Glykopeptid-Antibiotika Vancomycin (Vancocin®) oder Teicoplanin (Targocid®) verglichen. Vergleichsstudien mit preisgünstigeren Alternativen wie Cotrimoxazol (Bactrim® u.a.) wurden bisher nicht durchgeführt.

Bei weniger schwerwiegenden Infektionen wurde Linezolid auch mit Cephalosporinen, «Breitband-Penicillinen» oder Makroliden verglichen. Da ein Einsatz bei solchen Indikationen aus heutiger Sicht jedoch kaum sinnvoll ist, wird auf diese Studien hier nicht im Detail eingegangen.

Haut- und Weichteilinfektionen

In einer offen geführten Studie bei 1180 Personen mit komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen, bei denen Staph. aureus als Auslöser vermutet oder nachgewiesen wurde, wurde Linezolid (2-mal 600 mg/Tag i.v. oder per os) mit Vancomycin (2-mal 1 g/Tag i.v.) verglichen. Unter Linezolid wurde eine klinische Heilung bei 92%, gegenüber 89% unter Vancomycin, beobachtet. In der Untergruppe mit nachgewiesenen Methicillin-resistenten Staph. aureus (MRSA) fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Linezolid (89% gegenüber 67%).(3) Andere Studien zeigen bezüglich relativer Wirksamkeit von Linezolid und Vancomycin kein einheitliches Bild. In einer grösseren Studie mit 460 Untersuchten, die mehrheitlich auch an Haut- und Weichteilinfektionen erkrankt waren und von denen bei 224 MRSA nachgewiesen werden konnten, fand sich kein Vorteil von Linezolid gegenüber Vancomycin.(4) Hingegen betrug in einer kleinen Studie (60 Personen mit Haut- und/oder Weichteilinfekten der unteren Extremitäten mit MRSA) die klinische Heilungsrate unter Linezolid 50% gegenüber 20% unter Vancomycin. In dieser Studie mussten unter Linezolid keine Amputationen vorgenommen werden, jedoch in 7 Fällen unter Vancomycin.(5)

Ebenfalls mehrheitlich Haut- und/oder Weichteilinfekte hatten die 430 Spital-Behandelten in einer offenen Vergleichsstudie mit Teicoplanin (Dosierung variabel). Einschlusskriterium war ein vermuteter oder nachgewiesener Gram-positiver Erreger; weitere mögliche Infektions-Lokalisationen waren Pneumonien, rechtsseitige Endokarditis oder Bakteriämie. Die klinische Heilungsrate betrug unter Linezolid insgesamt 96% gegenüber 88% unter Teicoplanin (Unterschied signifikant).(6)

Pneumonien

In zwei doppelblinde Studien wurde Linezolid (2-mal 600 mg pro Tag i.v. oder per os) mit Vancomycin (2-mal 1 g/Tag i.v.) bei 623 bzw. 396 Personen mit einer im Spital erworbenen Pneumonie verglichen. Alle erhielten zusätzlich Aztreonam (Azactam®). Die klinische Heilungsrate lag in beiden Studien für Linezolid und Vancomycin jeweils zwischen 65% und 70% (Unterschiede nicht statistisch signifikant).(6,7) In einer wegen ihrer Methodik heftig umstrittenen retrospektiven Untergruppen-Analyse fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Linezolid bei Pneumonien mit nachgewiesenen MRSA (59% gegenüber 36%).(8) Eine weitere retrospektive Untergruppen-Analyse dieser zwei Studien zeigte einen signifikanten Vorteil von Linezolid bei beatmeten Kranken.(9)

Andere Infektionen

In einer unveröffentlichten Doppelblindstudie bei Infektionen mit Vancomycin-resistenten Enterokokken wurden doppelblind zwei Linezolid-Dosierungen (2-mal 200 mg oder 600 mg/Tag i.v.) verglichen. Untersucht wurden 145 Personen, bei 117 waren Vancomycin-resistente Enterokokken nachweisbar. Eine klinische Heilung wurde bei 52% unter der niedrigeren Dosis und bei 65% unter der höheren Dosis erreicht (Unterschied statistisch nicht signifikant). Ein signifikanter Vorteil der höheren Dosis wurde in der Untergruppe mit einer Bakteriämie beobachtet. Die Mortalität überstieg in allen Gruppen die 20%-Grenze.(10) In einer kleinen Studie fanden sich bei Kranken auf der Inten-sivstation vergleichbare Resultate für Linezolid und Teicoplanin. Lediglich in retrospektiven Studien oder in Fallberichten dokumentiert wurde bisher die Anwendung bei orthopädischen Infektionen oder bei Endokarditis.

Studien bei Kindern

Auch in einer randomisierten Studie bei 316 Kindern mit therapieresistenten Gram-positiven Infekten erschienen Linezolid und Vancomycin in ihrer Wirkung vergleichbar. Dokumentiert wurde auch die Anwendung bei 13 Kindern mit Vancomycin-resistenten Enterokokken.(11)

Üblicherweise Linezolid-empfindliche Keime

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Unerwünschte Wirkungen

In den Vergleichsstudien waren unter Linezolid in der Regel unerwünschte Wirkungen häufiger als in der Vergleichsgruppe und die Behandlung musste häufiger wegen Nebenwirkungen abgesetzt werden. Insbesondere im Vergleich mit «Breitband-Penicillinen» und Cephalosporinen war der Unterschied erheblich. Wie bei anderen Antibiotika werden am häufigsten Durchfall, Nausea und Erbrechen beobachtet. Häufiger als andere Antibiotika und vermutlich ähnlich häufig wie Vancomycin verursacht Linezolid Blutbildungsstörungen, vor allem Anämien und Thrombozytopenien (bis 13%).(10)

Als Hemmer der Monoaminoxidase kann Linezolid einen Blutdruckanstieg verursachen, vor allem bei Einnahme tyraminhaltiger Nahrungsmittel. In einzelnen Fällen wurden Laktatazidosen unter Linezolid beobachtet.

Bei längerer Anwendung wurden auch Fälle von peripherer und optischer Neuropathie beobachtet.(12)

Studien zur Anwendung in der Schwangerschaft fehlen. Es ist nicht bekannt, ob Linezolid oder seine Metaboliten in die Mut-termilch übertreten.

Interaktionen

Da Linezolid die Monoaminooxidase (MAO) hemmt, kann bei Kombinationen mit anderen MAO-Hemmern oder mit Medikamenten, die auf das serotoninerge System einwirken, ein Serotonin-Syndrom ausgelöst werden. Dokumentiert sind solche Fälle beispielsweise bei Kombination mit Fluoxetin (Fluctine® u.a.) oder Bupropion (Zyban®).

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Dosierung/Verabreichung/Kosten

Linezolid (Zyvoxid®) ist als Tabletten zu 600 mg sowie als Infusionslösung zu 2 mg/ml erhältlich und limitiert kassenzulässig zur Behandlung im Spital erworbener Pneumonien, komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen oder Vancomycin-resistenter Enterokokken. Empfohlen wird eine zweimalige tägliche Gabe von 600 mg i.v. oder per os. Für Pneumonien wird eine Behandlungsdauer von 10 bis 14 Tagen empfohlen, die maximale empfohlene Behandlungsdauer beträgt 28 Tage. Wegen des Risikos einer Blutbildungsstörung wird eine wöchentliche Kontrolle des Blutbildes empfohlen. Eine 10-tägige Behandlung verursacht Kosten von 1890 Franken. Vancomycin (Vancocin®; 2-mal 1 g/Tag) und Teicoplanin (Targocid®; initial 2-mal, danach 1-mal 400 mg/Tag) kosten 1140 bzw. 1573 Franken, können aber nicht oral verabreicht werden.

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Kommentar

In Zeiten von zunehmenden Resistenzen von bakteriellen Krankheitserregern ist ein neues Antibiotikum, zumal eines einer neuen Substanzgruppe, als zusätzliche Behandlungsoption willkommen. Gerade von den Grampositiven Kokken, die mit Linezolid behandelt werden können, haben sich einige zu problematischen Spitalkeimen entwickelt. Allerdings machen der hohe Preis und die Gefahr von neuen Resistenzen Linezolid zu einem ausgesprochenen Reservemittel. Zudem ist auch wegen der häufigeren und teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen nur ein äusserst zurückhaltender Einsatz zu rechtfertigen. Immunsupprimierte und Schwerkranke dürften besonders anfällig sein für Blutbildungsstörungen. Weitere Nachteile sind das Risiko für ein Serotonin-Syndrom bei Kombination mit einer ganzen Reihe von Medikamenten und die neurotoxischen Wirkungen bei längerer Anwendung.

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Literatur

  1. Moellering RC. Ann Intern Med 2003; 138: 135-42
  2. Stalker DJ, Jungbluth GL. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 1129-40
  3. Weigelt J et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49: 2260-6
  4. Stevens DL et al. Clin Infect Dis 2002; 341: 1481-90
  5. Sharpe JN et al. Am J Surg 2005; 189: 425-8
  6. Wunderink RG et al. Clin Ther 2003; 25: 980-2
  7. Rubinstein E et al. Clin Infect Dis 2001; 32: 402-12
  8. Wunderink RG et al. Chest 2003; 124: 1789-97
  9. Kollef MH et al. Intensive Care Med 2004; 30: 388-94
  10. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/slides/3597s1a/sld001.htm
  11. http://www.fda.gov/cder/foi/esum/2005/021130s009,021131s010, 021132s009_Linezolid_Clinical_BPCA.pdf
  12. Bressler AM et al. Lancet Infect Dis 2004; 4: 528-31
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 27/No. 8
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Linezolid (12. Januar 2006)
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