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Pharma-Kritik

Neuraminidasehemmer

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 27 , Nummer 6, PK126
Redaktionsschluss: 25. Oktober 2005
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Seit mit der Verbreitung von hochpathogenen aviären Influenza- A(H5N1)-Viren die Gefahr einer Influenza-Pandemie zugenommen hat, sind Neuraminidasehemmer in den Vordergrund des Interesses gerückt.

Neuraminidasehemmer wirken folgendermassen: Um in eine Zelle eindringen zu können, müssen sich Influenzaviren an die Sialinsäure, einen Bestandteil der Zelloberfläche, binden. In der Zelle neu gebildete Viruspartikel können sich jedoch nicht von der Zelle lösen, solange sie noch an Sialinsäure-haltige Rezeptoren der Zelloberfläche gebunden sind. Diese Bindung wird dann von der viralen Neuraminidase gespalten, worauf sich die Viruspartikel weiter ausbreiten können. Neuraminidasehemmer sind in ihrer Struktur von der Sialinsäure abgeleitet und binden sich an die Neuraminidase, so dass die Influenzaviren an die Zelloberfläche gebunden bleiben und sich deshalb nicht weiter ausbreiten können. Da die Neuraminidase möglicherweise zudem die Ausbreitung der Viren in den oberen Luftwegen erleichtert, können sich Hemmer hier zusätzlich vorteilhaft auswirken.

Im vorliegenden Text soll zusammengefasst werden, was seit der Publikation unserer Texte über Oseltamivir (Tamiflu®)(1) und Zanamivir (Relenza®)(2) an neuem Wissen hinzugekommen ist.

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Oseltamivir

Therapeutische Anwendung von Oseltamivir

In den letzten Jahren sind nur wenige neue Studien zur Wirksamkeit von Oseltamivir in der Behandlung von Influenza publiziert worden. Eine chinesische Doppelblindstudie wurde bei 451 Erwachsenen innerhalb von 36 Stunden nach dem Beginn grippaler Symptome begonnen. Während 5 Tagen wurde Oseltamivir (zweimal 75 mg/Tag) oder Placebo verabreicht. Bei 273 Behandelten konnte eine Influenza-Infektion nachgewiesen werden und in dieser Population dauerte die Erkrankung unter Oseltamivir 91,6 Stunden und unter Placebo nur wenig länger, nämlich 95 Stunden (Medianwerte). Unter Berücksichtigung der Symptome konnte jedoch ein Score berechnet werden, der von Oseltamivir statistisch signifikant günstiger beeinflusst wurde.(3) In der offenen IMPACT-Studie wurde untersucht, ob innerhalb des Intervalls von 48 Stunden nach den ersten Grippesymptomen ein besonders früher Behandlungsbeginn zu einem günstigeren Resultat als eine spätere Behandlung führt. Bei etwa zwei Dritteln (n=958) der Behandelten konnte eine Influenza- Infektion nachgewiesen werden. Bei diesen wurde im Vergleich mit der spätesten Behandlung (nach 48 Stunden) die Krankheitsdauer um rund 3 Tage verkürzt, wenn die Behandlung schon in den ersten 12 Stunden erfolgte.(4)

Eine pädiatrische Doppelblindstudie umfasste 695 Kinder im Alter zwischen 1 und 12 Jahren mit grippalen Symptomen, die noch nicht länger als 48 Stunden andauerten. Oseltamivir (zweimal täglich 2 mg/kg) wurde wiederum mit Placebo verglichen. Bei den 452 Kindern mit nachgewiesener Influenza- Infektion fanden sich folgende Resultate: Die mediane Dauer der Erkrankung betrug unter Oseltamivir 101 Stunden, unter Placebo dagegen 137 Stunden, war also (signifikant) um 36 Stunden verkürzt. In der Oseltamivir-Gruppe wurden seltener Antibiotika verschrieben und es traten weniger Fälle von Otitis media auf.(5)

In einer randomisierten Studie bei 179 Kindern mit Asthma bronchiale (im Alter von 6 bis 12 Jahren) konnte in Bezug auf den primären Studienendpunkt – die Krankheitsdauer – kein signifikanter Unterschied zwischen Oseltamivir- und Placebo- Behandelten nachgewiesen werden.(6)

Eine nachträgliche Analyse von 10 Doppelblindstudien mit Oseltamivir lässt annehmen, dass eine Oseltamivir- Behandlung die Notwendigkeit einer antibiotischen Behandlung einer Bronchitis oder Pneumonie reduziert: von den Personen mit nachgewiesener Influenza-Infektion wurden gemäss dieser Zusammenstellung in den Oseltamivir-Gruppen nur 14%, in den Placebogruppen jedoch 19% mit Antibiotika behandelt. (7)

Prophylaxe mit Oseltamivir

In einer Doppelblindstudie wurden Kontaktpersonen innerhalb von 48 Stunden, nachdem jemand im gleichen Haushalt an Grippe erkrankt war («Indexfall»), während 7 Tagen mit Oseltamivir (75 mg/Tag) oder Placebo behandelt. Die Grippekranken selbst erhielten kein Oseltamivir. Bei 163 Indexfällen mit 415 Personen im gleichen Haushalt konnte eine Influenza- Infektion nachgewiesen werden. Von den letzteren erkrankten in der Oseltamivir-Gruppe 3 von 209, in der Placebo-Gruppe 26 von 206 Personen an einer Influenza mit virologischem Nachweis.(8)

Eine Doppelblindstudie zur Prophylaxe wurde bei 548 alten Leuten, die zu mehr als 80% gegen Grippe geimpft waren, durchgeführt. Diese erhielten während 6 Wochen entweder Oseltamivir (75 mg/Tag) oder Placebo. In der Oseltamivir- Gruppe erkrankte nur 1 Person (von 276) an einer nachgewiesenen Influenza-Infektion, in der Placebo-Gruppe waren es dagegen 12 (von 272).(9)

Anmerkungen zu Oseltamivir

Gegen Oseltamivir resistente Influenza-A(H3N2)-Viren konnten bei 9 von 50 Kindern nachgewiesen werden, die mit dem Medikament behandelt wurden.(10) Es ist allerdings nicht bekannt, ob diese Viren die gleiche Virulenz und Übertragbarkeit aufweisen wie die «normalen» Erreger.

Seit 2004 ist Oseltamivir auch als Pulver zur Herstellung einer Suspension erhältlich und kann in dieser Form Kindern im Alter von mindestens 1 Jahr verabreicht werden.

Gemäss einer Mitteilung der Herstellerfirma ist jedoch bei Kindern bis zum Alter von 1 Jahr nicht auszuschliessen, dass es im Gehirn zu stark überhöhten Oseltamivirspiegeln kommen kann.(11) Das Medikament ist deshalb auch bei schwangeren und stillenden Frauen als kontraindiziert anzusehen. Bei Personen mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min) soll die Oseltamivir-Dosis halbiert werden; liegt die Kreatininclearance unter 10 ml/min, soll auf Oseltamivir verzichtet werden.

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Zanamivir

Therapeutische Anwendung von Zanamivir

Die in den letzten Jahren veröffentlichten Studien bestätigen im Wesentlichen, dass oral inhaliertes Zanamivir die Dauer einer Influenzaerkrankung bei Kindern und Erwachsenen signifikant verkürzen kann. Die beobachtete Verkürzung der Krankheit liegt je nach Studie median zwischen 8 Stunden(12) und 2½ Tagen. (13)

Prophylaxe mit Zanamivir

In einer Doppelblindstudie wurden alle Kontaktpersonen über 5 Jahren in Familien, in denen jemand an einer Grippe erkrankt war («Indexfall»), 10 Tage lang mit Zanamivir (täglich 10 mg) oder Placebo behandelt. Die 487 Indexfälle wurden nicht virostatisch behandelt. Nur in 4% der Haushalte mit Zanamivir-Therapie erkrankte mindestens eine Kontaktperson an einer virologisch nachgewiesenen Influenza (A oder B); in den Haushalten mit Placebo-Therapie waren es dagegen 19%.(14)

In einer anderen Studie mit 321 Grippekranken erfolgte dieselbe Behandlung der Kontaktpersonen, ebenfalls doppelblind. Die Indexfälle wurden jedoch auch mit Zanamivir (zweimal 10 mg täglich, für 5 Tage) oder Placebo behandelt. Das Resultat war identisch mit demjenigen der Studie ohne Behandlung der Indexfälle.(15)

Anmerkungen zu Zanamivir

Bisher sind keine klinischen Berichte zu Resistenzen gegenüber Zanamivir bekannt geworden.

Beurteilung der Neuraminidasehemmer

Unter der Voraussetzung, dass sie innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Grippesymptome verabreicht werden, verkürzen Neuraminidasehemmer bei Erwachsenen und Kindern die Krankheitsdauer um etwa einen Tag (Medianwert). Diese Medikamente sind auch prophylaktisch wirksam; insbesondere ermöglichen sie es, nach einem Kontakt mit Grippekranken eine Influenzaerkrankung in 70 bis 90% der Fälle zu verhindern. (16)

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Kommentar

Wenn auch an der Wirksamkeit der Neuraminidasehemmer nicht zu zweifeln ist, bleiben bedeutsame Fragen unbeantwortet. So ist bisher nicht überzeugend nachgewiesen, dass diese Medikamente bei Personen, die besonders für Komplikationen anfällig sind (alte Leute, Personen mit chronischen Atemwegserkrankungen), Komplikationen (Pneumonien) und Todesfälle verhindern. Damit beschränkt sich der dokumentierte Nutzen weitgehend auf eine mehr oder weniger starke Verkürzung der Krankheitsdauer.

Wie rasch es bei häufigem Einsatz von Neuraminidasehemmern zur Entwicklung klinisch relevanter Resistenzen kommt, ist unklar. Besonders bei Oseltamivir, das systemisch viel besser als Zanamivir verfügbar ist, muss unbedingt mit dieser Möglichkeit gerechnet werden. Solange ferner kein verlässlicher Schnelldiagnosetest für die Praxis zur Verfügung steht, ist anzunehmen, dass bei routinemässigem Einsatz von Neuraminidasehemmern wohl die Hälfte aller Grippekranken überflüssigerweise behandelt wird, da diese gar keine Influenza-Infektion haben.

Im Kampf gegen die Influenza kommt der Impfung nach wie vor der wichtigste Platz zu.

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Literatur

  1. Ritzmann P. pharma-kritik 2000; 22: 21-2
  2. Gysling E. pharma-kritik 1999; 21: 5-6
  3. Li L et al. Chin Med J (Engl) 2003; 116: 44-8
  4. Aoki FY et al. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 123-9
  5. Whitley RJ et al. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 127-33
  6. Johnston SL et al. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 225-32
  7. Kaiser L et al. Arch Intern Med 2003; 163: 1667-72
  8. Welliver R et al. JAMA 2001; 285: 748-54
  9. Peters PH et al. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 1025-31
  10. Kiso M et al. Lancet 2004; 364: 759-65
  11. http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/safety03.htm#tamiflu
  12. Puhakka T et al. Scand J Infect Dis 2003; 35: 52-8
  13. Makela MJ et al. J Infect 2000; 40: 42-8
  14. Monto AS et al. J Infect Dis 2002; 186: 1582-8
  15. Hayden FG et al. N Engl J Med 2000; 343: 1282-9
  16. Moscona A. N Engl J Med 2005; 353: 1363-73
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Standpunkte und Meinungen

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pharma-kritik, 27/No. 6
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Neuraminidasehemmer (25. Oktober 2005)
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