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Pharma-Kritik

Vitamin D (kein Passwort)

Etzel Gysling
pharma-kritik Jahrgang 41 , Nummer 6, PK1078
Redaktionsschluss: 21. November 2019
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Vitamin D3 (Colecalciferol), in der Haut unter Einwirkung von UVB-Strahlung gebildet oder über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen, wird im Körper in zwei Hydroxylierungsschritten in der Leber und in den Nieren zum aktiven Calcitriol (1,25(OH)2D3) umgewandelt und wirkt dann als Steroidhormon. Mit Parathormon zusammen reguliert Vitamin D die Kalzium-Homöostase. Vitamin D stimuliert die intestinale Resorption von Kalzium; bei Vitamin-D-Mangel kommt es zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus. Im Laufe der letzten Jahrzehnte sind viele Aspekte von Vitamin D in ungewöhnlich zahlreichen Studien untersucht worden. Gleichzeitig hat die Verschreibung von Vitamin-D-Präparaten (mit oder ohne Kalzium) sehr stark zugenommen. Im Folgenden sollen der aktuelle Stand des Wissens zu Vitamin D und die sich daraus ergebenden therapeutischen Konsequenzen zusammenfassend dargestellt werden.

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Versorgung und Normwerte

Mit der Nahrung (z.B. mit fetten Fischen, Eigelb) aufgenommenes Vitamin D ist von relativ geringer Bedeutung; allerdings ist zu beachten, dass der Kuhmilch in einzelnen Ländern (z.B. Finnland, Kanada, teilweise in den USA) Vitamin D – meistens 1 mcg (40 IE) auf 100 g Milch – obligatorisch zugesetzt wird.(1) Hellhäutige Menschen produzieren in der Regel vom Frühling bis in den Herbst genügend Vitamin D selbst, wenn etwa 5% ihrer Körperoberfläche zwei- bis dreimal wöchentlich für 5 Minuten der Sonne ausgesetzt sind.

Als verlässlichstes Mass für die Vitamin-D-Versorgung gilt der Blutspiegel von 25-Hydroxycolecalciferol (Calcifediol, «25(OH)D3»). Die Bedeutung dieses Messwertes wird allerdings in verschiedener Hinsicht in Frage gestellt: Die mit verschiedenen Methoden (und in verschiedenen  Laboratorien) gewonnenen Resultate sind nicht verlässlich vergleichbar.(2) Insbesondere besteht aber keine Einigkeit darüber, welche Spiegel als «normal» oder «optimal» anzusehen sind. Einigermassen anerkannt wird lediglich, dass bei 25(OH)D3-Werten, die zu Ende des Winters unter 30 nmol/l (12 ng/ml) liegen, mit klinisch manifesten Mangelerscheinungen (Osteomalazie, Rachitis) zu rechnen ist. Dabei muss allerdings die erwähnte Variabilität der mit verschiedenen Methoden erreichten Werte berücksichtigt werden. Oft werden aber auch 25(OH)D3-Werte unter 50 nmol/l als ungenügend bezeichnet. Entsprechend gehen die Schätzungen, wie häufig ein Vitamin-D-Mangel sei, sehr weit auseinander.

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Rachitis

Am Grundsatz, dass Säuglinge bis zum Alter von einem Jahr täglich 10 mcg (400 IE) erhalten sollen,(3) hat sich in den letzten Jahren nichts geändert. Diese Empfehlung beruht auf jahrzehntelanger Erfahrung und dem Konsens erfahrener Fachleute und gilt für alle gesunden hellhäutigen Kinder. Die Bestimmung von 25(OH)D3-Spiegeln ist unnötig. Kinder mit einem erhöhten Risiko für eine D-Hypovitaminose (z.B. dunkelhäutige Kinder in nördlichen Ländern, Kinder mit ungenügender Sonnenexposition) sind Kandidaten für eine längerfristige Vitamin-D-Supplementierung.(4) Die Verabreichung einer höheren Vitamin-D-Dosis (30 mcg/Tag) bis zum Alter von 2 Jahren hat jedoch in einer randomisierten Studie in Finnland keinen zusätzlichen Nutzen hinsichtlich Skelett und Infektanfälligkeit erbracht.(5)

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Auswirkungen von Supplementen bei Erwachsenen

Während noch in den 1980er Jahren durchaus Zweifel bestanden, ob Vitamin-D-Supplemente einen sinnvollen Beitrag zur Osteoporose-Prophylaxe leisten könnten,(6) wurden bereits 1994 Kombinationspräparate mit Vitamin D und Kalzium als «attraktive» Option bezeichnet.(7) In den folgenden Jahren wurde die kombinierte Gabe von Vitamin D und Kalzium mehr und mehr zum obligaten Teil einer Osteoporose-Prophylaxe und -Therapie. Dass Vitamin D zudem weitere positive Auswirkungen haben könnte, wurde jedoch erst in diesem Jahrhundert zu einem Thema. Die weitaus meisten Untersuchungen zu Vitamin-D-Supplementen wurden bei Frauen und Männern durchgeführt, die ein altersgemäss «normales» Leben ausserhalb von Pflegeinstitutionen führten («community-dwelling population»).

Bewegungsapparat

In erster Linie interessieren die Auswirkungen auf die Knochendichte und die Frakturhäufigkeit. Diese sind in sehr zahlreichen Studien untersucht worden, mit unterschiedlichen Resultaten. In einer aktuellen Meta-Analyse wurden 41 kontrollierte Studien berücksichtigt, in denen die Knochendichte gemessen wurde. Zum Vergleich dienten in der Regel Personen, die gar keine Behandlung, ein Placebo oder eine niedrigere Vitamin-D-Dosis erhielten. Untersucht wurde die Knochendichte an der Lendenwirbelsäule, am Hüftgelenk, am Femurhals, am gesamten Körper oder am Vorderarm. Die Meta-Analyse ergab für keine der untersuchten Stellen einen klinisch relevanten Unterschied gegenüber den Kontrollen.(8) In einer Doppelblindstudie erhielten 311 Personen verschiedene Vitamin-D-Dosen (10 mcg, 100 mcg oder 250 mcg täglich). Die hohen Dosen ergaben innerhalb von drei Jahren eine geringere Knochendichte am Radius und an der Tibia als die 10-mcg-Dosis.(9) Eine frühere Meta-Analyse (mit 23 Studien) hatte einen bescheidenen Nutzen von Vitamin-D-Supplementen am Femurhals zeigen können, allerdings mit Heterogenität zwischen den Studien.(10)

Zur Frage der Prävention von Frakturen liegt schon seit einigen Jahren das weitgehend negative Resultat der grossen «Women’s Health Initiative»-Studie vor: 36'000 Frauen erhielten Vitamin D (10 mcg/Tag) und Kalzium (1000 mg/Tag) oder Placebo. Während einer Beobachtungszeit von durchschnittlich 7 Jahren hatten diese gesunden Frauen (trotz einer leichten Knochendichte-Zunahme an der Hüfte) in der aktiv behandelten und in der Placebo-Gruppe ungefähr gleich viele Frakturen. Die aktiv behandelten Frauen hatten etwas mehr Nierensteine.(11)

In den letzten Jahren sind mehrere Übersichten und Meta-Analysen publiziert worden. Von der DIPART-Gruppe («vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials») wurde zusammenfassend über sieben grosse randomisierte Studien mit Vitamin D (mit oder ohne Kalzium) berichtet. Die berücksichtigten Studien umfassten gesamthaft mehr als 68'000 Personen (mit einem mittleren Alter von 70 Jahren, 85% Frauen). In dieser Analyse ergaben kombinierte Vitamin-D-Kalzium-Supplemente ein reduziertes Risiko von Hüftfrakturen und (knapp signifikant) ein allgemein reduziertes Frakturrisiko. Vitamin D allein (10 oder 20 mcg/Tag) hatte keine signifikanten Auswirkungen. Alter, Geschlecht und Frakturanamnese spielten keine Rolle.(12)

In neueren Meta-Analysen, die mehr Studien einbezogen haben, konnte aber auch für die Kombination von Vitamin D mit Kalzium keine Reduktion des Frakturrisikos gezeigt werden: Gemäss einer Meta-Analyse von 33 (bis im Juli 2017 nachverfolgten) randomisierten Studien ergab sich weder für Vitamin D noch für Kalzium bzw. die Kombination beider Wirkstoffe eine signifikante Assoziation mit einem reduzierten Risiko für Frakturen jeder Art.(13) Eine andere Meta-Analyse, die sich auf die Anwendung von Vitamin D beschränkte, umfasste 42 Studien und konnte ebenfalls keinen vorteilhaften Einfluss auf die Frakturhäufigkeit nachweisen. Dabei waren höhere Vitamin-D-Dosen nicht wirksamer als niedrigere.(8)

Untersucht wurden auch die Auswirkungen auf die Muskelfunktion und insbesondere auf die Häufigkeit von Stürzen. 37 Studien, in der die Sturzhäufigkeit erfasst wurde, sind in der bereits erwähnten Meta-Analyse berücksichtigt. Im Vergleich mit den Kontrollgruppen liess sich keine klinisch bedeutsame Reduktion der Stürze feststellen.(8) In einer Studie wurden verschiedene monatlich verabreichte Vitamin-D-Supplemente verglichen: zwei Gruppen erhielten Vitamin D3 (Colecalciferol), entweder 600 mcg (24'000 IE) oder 1500 mcg (60'000 IE), die dritte Gruppe erhielt 600 mcg Colecalciferol und zusätzlich 300 mcg Calcifediol. Im Vergleich mit der 600-mcg-Gruppe stiegen die 25(OH)D3-Werte unter den höheren Dosen stärker an, die so Behandelten stürzten jedoch signifikant häufiger.(14)  In einer anderen Studie bei 2256 Frauen über 70 ergab die einmal jährliche Gabe von 12'500 mcg (500'000 IE) Vitamin D nach drei Jahren signifikant mehr Frakturen und Sturzereignisse als ein Placebo.(15)    

Eine Osteomalazie, gekennzeichnet durch Knochenschmerzen, Muskelschwäche und Frakturen, kann verschiedene Ursachen haben. Laboruntersuchungen zeigen meistens erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase und von Parathormon und reduzierte 25(OH)D3-Werte. Die Osteomalazie beruht auf einer ungenügenden Mineralisierung des Osteoids in den Metaphysen (sowie während des Wachstums – als Rachitis – im Bereich der Epiphysen). Man nimmt an, dass weltweit am häufigsten ein Vitamin-D- und/oder Kalziummangel für diese Erkrankung verantwortlich ist.(16) Einmal erkannt, kann eine Osteomalazie üblicherweise durch regelmässige Vitamin-D-Gaben zuverlässig behandelt werden.

Risikopersonen

Im Gegensatz zur «Durchschnittsbevölkerung» ist die Vitamin-D-Versorgung bei verschiedenen Gruppen von Menschen gefährdet. Dies betrifft in erster Linie Frauen und Männer, deren Haut kaum der Sonne exponiert ist. Bei diesen Leuten – aber auch bei einem Malabsorptions-Syndrom und einigen anderen Problemen – besteht ein bedeutsames Risiko, dass ihre 25(OH)D3-Werte nicht genügen.

In einer randomisierten Studie erhielten 3270 Frauen in Pflege- und Altersinstitutionen entweder 20 mcg Vitamin D + 1200 mg Kalzium täglich oder entsprechende Placebos. Innerhalb von 18 Monaten konnte in der aktiv behandelten Gruppe der 25(OH)D3-Wert um 162% gesteigert werden; unter aktiver Behandlung traten im gleichen Zeitraum bei 7,5%, unter Placebo aber bei 10,9% (signifikant häufiger) nicht-vertebrale Frakturen auf.(17)

Neben den in Pflegeinstitutionen wohnenden gebrechlichen Alten wurden in neueren Jahren in Europa lebende ethnische Minderheiten als gefährdete Gruppe erkannt. Dabei handelt es sich oft um dunkelhäutige Personen, die zudem ihre Haut nur wenig der Sonne exponieren. In dieser Gruppe besteht ein hohes Risiko einer D-Hypovitaminose, die auch klinisch fassbare Konsequenzen (Osteomalazie) haben kann. Vitamin-D-Supplemente (10 bis 20 mcg/Tag) gelten hier als indiziert, besonders auch bei Kindern.(16,18) Systematische Untersuchungen zu dieser Problematik sind noch kaum vorhanden.

Eine Behandlung mit Zoledronsäure (Zometa® u.a.) oder mit Denosumab (Prolia®) kann zu einer Hypokalzämie führen, weshalb dabei eine Supplementierung mit Vitamin D und Kalzium notwendig ist. Ob diese Zusatztherapie auch bei anderen Bisphosphonat-Therapien als obligat angesehen werden muss, ist weniger gut dokumentiert.

Schwangerschaft

In der Schweiz werden mehrere Kombinationspräparate mit Vitaminen und Spurenelementen als für schwangere Frauen geeignet bezeichnet. Diese enthalten 5 oder 12,5 mcg Vitamin D3. In mehreren Studien wurde untersucht, ob zusätzliche Vitamin-D-Dosen in der Schwangerschaft einen weiteren Nutzen erbringen könnten. Diese wurden in einer Cochrane-Analyse zusammengefasst, die zum Schluss kommt, höhere Vitamin-D-Dosen könnten allenfalls das Risiko eines Schwangerschafts-Diabetes reduzieren. Das Risiko einer Präeklampsie, einer Frühgeburt oder eines geringen Gewichts des Neugeborenen werde jedoch nur gering oder gar nicht beeinflusst.(19)

Andere gesundheitliche Folgen 

Niedrige 25(OH)D3-Werte werden bei sehr vielen Krankheiten beobachtet. Dies ist unter anderem bei kardiovaskulären Erkrankungen, Malignomen, Infektionskrankheiten, multipler Sklerose, Störungen des Glukosestoffwechsels sowie bei verschiedenen von einer Entzündung begleiteten Erkrankungen der Fall. 

In einer systematischen Übersicht wurden 290 Kohortenstudien und 172 randomisierte Studien berücksichtigt. In der Mehrzahl der prospektiv beobachteten Kohorten fand sich ein moderater bis ausgeprägter Zusammenhang zwischen niedrigen 25(OH)D3-Werten und den untersuchten Krankheiten. Die in randomisierten Studien verabreichten Vitamin-D-Supplemente konnten jedoch zusammengefasst keinen Einfluss auf diese Krankheiten nachweisen. Auch in den 34 Studien bei Personen mit einem 25(OH)D3-Wert unter 50 nmol/l ergaben Vitamin-D-Supplemente von mindestens 50 mcg (2000 IE) täglich keine fassbare Wirkung. Einzig für die Gesamtmortalität fand sich für die Subgruppen mit den höchsten 25(OH)D3-Werten ein leichter Vorteil gegenüber den Subgruppen mit den niedrigsten Werten. Diese Arbeit kommt zum Schluss, niedrige 25(OH)D3-Werte seien nicht Ursache, sondern Marker verschiedener Erkrankungen.(20)

In einer weiteren grossen Übersichtsarbeit wurden 107 systematische Übersichten und 74 Meta-Analysen von Beobachtungsstudien sowie 87 Meta-Analysen von randomisierten Studien mit Vitamin-D-Supplementen zusammengefasst. Es ergab sich eine Assoziation zwischen Vitamin-D-Status (25(OH)D3-Werten) und einigen Endpunkten wie Geburtsgewicht und Karies bei Kindern, ein guter Nachweis eines Nutzens von Vitamin D konnte jedoch nicht gefunden werden.(21)

Mehr Gewicht ist den Resultaten einer grossen Doppelblindstudie (VITAL-Studie) zuzuschreiben, in der 25'871 Personen (wovon 5106 dunkelhäutige) für eine mediane Studiendauer von mehr als fünf Jahren täglich 50 mcg Vitamin D allein, 1 g Omega-3-Fettsäuren allein, die Kombination beider Wirkstoffe oder nur Placebo erhielten. Die primären Studien-Endpunkte waren sämtliche Formen von invasivem Krebs und bedeutsame Herz-Kreislauf-Ereignisse (Kombination von Myokardinfarkten, Schlaganfällen, kardiovaskulär bedingten Todesfällen). Für keinen dieser Endpunkte ergab sich für das Vitamin-D-Supplement eine signifikant bessere Wirkung als für Placebo. Keine Unterschiede konnten ausserdem in Bezug auf Krebstodesfälle, Karzinome der Brust, der Prostata und des Kolons gefunden werden. Auch für die kardiovaskulären Ereignisse im Einzelnen fand sich kein Unterschied. Die Schlussfolgerung lautet, die untersuchten Endpunkte liessen sich von Vitamin D nicht beeinflussen.(22)

Aus der Population der VITAL-Studie wurden Personen mit einem Typ-2-Diabetes zu einer ergänzenden Untersuchung (VITAL-CKD) der Nierenfunktion eingeladen. Die Intervention war mit derjenigen der grossen Studie identisch; bei 934 Personen konnte diese Zusatz-Studie abgeschlossen werden. Der Endpunkt der Studie entsprach der Änderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) vom Beginn der Studie bis nach 5 Jahren. Der Basiswert der eGFR betrug durchschnittlich 85,8 ml/min/1,73m2. Dieser Wert nahm in allen Gruppen um etwa 12 bis 13 ml/min/1,73m2 ab, ohne jeden signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.(23)

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Unerwünschte Wirkungen

In den meisten Studien wurde nur selten über einige wenige Nebenwirkungen berichtet. In den letzten Jahren sind jedoch vermehrt Probleme beobachtet worden, mindestens teilweise, weil Vitamin-D-Präparate auch rezeptfrei erhältlich sind.(24) Grundsätzlich ist anzunehmen, dass zwischen den im Blut gemessenen 25(OH)D3-Spiegeln und unerwünschten Ereignissen eine U-förmige Kurve besteht. Werte über 100 nmol/l könnten mit einem erhöhten Nebenwirkungs-Risiko verbunden sein. Obwohl oft eine Tagesdosis von 100 mcg (4000 IE) als oberste verträgliche Menge genannt wird, ist es wahrscheinlich besser, die maximale Tagesdosis auf 50 mcg zu beschränken. Wie bereits erwähnt, kommt es vermehrt zu Stürzen und Frakturen, wenn hohe Bolus-Dosen (z.B. monatlich) verabreicht werden. Zu hohe Vitamin-D-Dosen können zu einer Hyperkalzämie mit vielfältigen Symptomen und im Extremfall zu renal oder kardial bedingten Todesfällen führen.

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Lokaltherapie mit Vitamin D

Calcitriol und die Derivate Calcipotriol und Tacalcitol können zur Lokaltherapie der Psoriasis vulgaris verwendet werden. Im Vergleich mit lokal applizierten Kortikosteroiden ist die lokale Vitamin-D-Therapie eher etwas weniger wirksam und auch weniger gut verträglich. Die beiden Wirkprinzipien können jedoch auch kombiniert angewendet werden.

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Schlussfolgerungen

 

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Literatur

  1. Itkonen ST et al. Nutrients 2018; 10: 1054
  2. Bjerg LN et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2019; 190: 224-33
  3. Munns CF et al. Horm Res Paediatr 2016; 85: 83-106
  4. Grossman Z et al. Eur J Paediatr 2017; 176: 829-31
  5. Rosendahl J et al. JAMA Pediatr 2018; 172: 646-54
  6. Whedon GD. N Engl J Med 1981; 305: 397-9
  7. Bucher HC, Schmidt JG. pharma-kritik 1994; 16: 13-6
  8. Bolland MJ et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 847-58
  9. Burt LA et al. JAMA 2019; 322: 736-45
  10. Reid IR et al. Lancet 2014; 383: 146-55
  11. Jackson RD et al. N Engl J Med 2006; 354: 669-83
  12. The DIPART Group. BMJ 2010 340 : b5463
  13. Zhao JG et al. JAMA 2017; 318: 2466-82
  14. Bischoff-Ferrari HA et al. JAMA Intern Med 2016; 176: 175-83
  15. Sanders KM et al. JAMA 2010; 303: 1815-22
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  19. Palacios C et al. Cochrane Database Syst Rev 2019; 10: CD013446
  20. Autier P et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 76-89
  21. Theodoratou E et al. BMJ 2014; 348: g2035
  22. Manson JE et al. N Engl J Med 2019; 380: 33-44
  23. de Boer IH et al. JAMA 2019 (Nov 8) ; doi: 10.1001/jama.2019.17380
  24. Taylor PN, Davies JS. Br J Clin Pharmacol 2018; 84: 1121-7
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Standpunkte und Meinungen

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