Studienziele

Die Behandlung der Herzinsuffizienz hat sich in den letzten Jahren stark geandert. So galten fruher die Betablocker bei diesem Krankheitsbild als kontraindiziert, heute gehoren sie zur Standardtherapie. Fur einige Betablocker wurde der Nutzen dieser Behandlung gut belegt, jedoch fehlten bis heute Vergleichsstudien. In der vorliegenden Doppelblindstudie verglich man deshalb Carvedilol (DilatrendR) mit Metoprolol (in nichtretardierter Form, z.B. LopresorR), das Erste ein Blocker der adrenergen ƒ¿1-, ƒà1- und ƒà2-Rezeptoren, das Zweite ein hochselektiver Blocker der ƒà1-Rezeptoren.

Methoden

Von 1996 bis 1999 wurden an 15 europaischen Zentren 3'029 Personen (20% Frauen) in die auf mehrere Jahre angelegte Studie aufgenommen. Die Teilnehmenden waren durchschnittlich 62 Jahre alt, bei der Mehrheit bestand eine Herzinsuffizienz NYHA II-III, die mittlere Auswurffraktion betrug 26%. Sofern keine Kontraindikation bestand, wurden alle auch mit einem ACE-Hemmer und einem Diuretikum behandelt. Die Dosis beider Betablocker wurde initial sehr niedrig gewahlt und allmahlich gesteigert; fur Carvedilol wurde eine Dosis von 2mal 25 mg/Tag, fur Metoprolol eine Dosis von 2mal 50 mg/Tag angestrebt. Als primare Endpunkte wurden die Gesamtmortalitat und die Kombination von Gesamtmortalitat und der Hospitalisationsrate (?áall cause admission?â) definiert.

Ergebnisse

1'511 Personen erhielten Carvedilol, 1'518 Metoprolol. Die durchschnittliche Studiendauer betrug 58 Monate. In der chronischen Phase betrug die Carvedilol-Dosis durchschnittlich 42 mg pro Tag, die Metoprolol-Dosis 85 mg/Tag. In der Carvedilol- Gruppe starben insgesamt 512 Personen (34%), in der Metoprolol- Gruppe signifikant mehr, namlich 600 Personen (40%). Die geringere Mortalitat unter Carvedilol war bereits nach 6 Monaten Behandlungsdauer festzustellen und bestatigte sich in allen Subgruppenanalysen. Dabei wurde ausschliesslich die kardiovaskulare Mortalitat gesenkt, im nicht-kardiovaskularen Bereich wurde kein relevanter Unterschied gefunden. In Bezug auf den kombinierten Endpunkt (Mortalitat + Hospitalisationsrate) fand sich kein nennenswerter Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Bei 9 bis 14% der Behandelten trat eine Bradykardie oder eine Hypotonie auf (ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen).

Schlussfolgerungen

Die Studienverantwortlichen folgern, dass Personen mit einer Herzinsuffizienz unter Carvedilol länger leben als unter Metoprolol.

In dieser Studie und in den daraus abgeleiteten Schlussfolgerungen sind elementare Prinzipien einer rationalen Pharmakotherapie bewusst oder unbewusst missachtet worden. Verglichen wurden zwei Substanzen mit sehr unterschiedlicher Kinetik. Obwohl bei beiden untersuchten Betablockern das gleiche Zytochrom- Isoenzym (CYP2D6) von Bedeutung ist, variieren für eine gegebene Dosis die Metoprolol-Plasmaspiegel um das 10- bis 20fache, die Carvedilol-Plasmaspiegel jedoch nur um das 5- bis 8fache. Die verwendete nichtretardierte Form von Metoprolol hat eine mittlere Halbwertszeit von 3 bis 4 Stunden, für Carvedilol beträgt dieser Wert 6 bis 8 Stunden.

Daraus ergibt sich klar, dass sich mit den verwendeten (üblichen) Carvediloldosen eine besser anhaltende Betablockade als mit den (relativ niedrigen) Metoprololdosen erreichen lässt. Dass die Herzfrequenz in der Studie von Carvedilol nicht immer signifikant stärker gesenkt wurde als von Metoprolol, ist wenig aussagekräftig – wahrscheinlich wurde sie ja kaum zum Zeitpunkt der niedrigsten Plasmawerte gemessen. In der Merit-HF-Studie fand sich unter Metoprolol bekanntlich eine signifikante Mortalitätssenkung. In dieser Studie wurde Metoprolol aber als Succinat in retardierter Form gegeben (Beloc® ZOK), die gleichmässige Plasmaspiegel über 24 Stunden sicherstellt. Meine Schlussfolgerung lautet: Die Resultate der COMET-Studie sind irreführend und lassen keinen Vergleich von Carvedilol mit einem adäquat dosierten Metoprolol- Retardpräparat zu.

Etzel Gysling

Standpunkte und Meinungen

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