Caspofungin und Voriconazol Zwei neue Antimykotika

Caspofungin (Cancidas®) und Voriconazol (Vfend®) sind zwei neue Antimykotika, die zur Behandlung von schweren Pilzinfektionen empfohlen werden.

Caspofungin

Caspofungin, ein zyklisches Hexapeptid mit einer Fettsäuren- Seitenkette, wird aus einem Fermentationsprodukt der Pilzart Glarea lozoyensis synthetisiert. Es gehört zu einer neuen Antimykotika- Klasse, den Echinocandinen, welche die Bildung des Polysaccharids 1,3-ß-D-Glukan hemmen, das vielen Pilzen als essentieller Zellwand-Bestandteil dient. Das antimykotische Spektrum von Caspofungin umfasst Aspergillen, Candida sp. und die Zysten von Pneumocystis carinii. Wenig oder keine Aktivität besteht gegenüber Histoplasmen, Blastomyzeten, Kryptokokken und Fusarium sp.(1,2)

Pharmakokinetik

Caspofungin wird intravenös verabreicht, da es bei oraler Gabe kaum biologisch verfügbar wird. Die Verteilung ins Gewebe findet sehr langsam statt und ist der bestimmende Faktor für die Abnahme der Plasmakonzentration; die Kurve zeigt ein dreiphasiges Profil: die dominierende Halbwertszeit liegt zwischen 9 und 11 Stunden (ß-Phase), die terminale zwischen 40 und 50 Stunden (?-Phase). Der Metabolismus von Caspofungin ist anscheinend unabhängig von den Zytochromen. Es wird hydrolysiert und azetyliert; ferner findet eine spontane Ringspaltung statt. Eine Dosissteigerung verursacht einen leicht überproportionalen Anstieg des Plasmaspiegels nichtlineare Kinetik). Bei einer mittelschweren Leberinsuffizienz nimmt die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve um 75% zu, während eine Niereninsuffizienz die Plasmakonzentration nicht wesentlich verändert.(2,3)

Klinische Studien

In den bisher publizierten Studien wurden vorwiegend HIVKranke mit Candida-Infekten behandelt. 175 Personen mit einer Candida-Ösophagitis erhielten während einer medianen Therapiedauer von 9 Tagen doppelblind Caspofungin (50 mg pro Tag) oder Fluconazol (Diflucan®, 200 mg/Tag i.v.). Wenn keine Beschwerden mehr vorhanden waren und wenn die Schleimhautläsionen abgeheilt waren oder deutlich abgenommen hatten, galt die Behandlung als erfolgreich. Mit Caspofungin wurde dies in 81%, mit Fluconazol in 85% der Fälle erreicht. Einen Monat nach Therapieende hatten 28% aus der Caspofungin-Gruppe und 17% aus der Fluconazol-Gruppe einen Rückfall erlitten.4 Nach einem ähnlichen Schema wurden zwei Vergleiche mit Amphotericin B (Fungizone®, 0,5 mg/kg pro Tag) bei Personen mit Candida-Befall des Ösophagus oder Oropharnyx durchgeführt. Beide Male wirkte Caspofungin etwas besser, allerdings waren die Unterschiede zu Amphotericin B nicht signifikant.5,6 224 Personen mit einer invasiven Candidiasis, davon rund 80% mit einer Candidämie, verabreichte man durchschnittlich 12 Tage lang doppelblind Caspofungin (70 mg/Tag am ersten Tag, danach 50 mg/Tag) oder Amphotericin B (0,6 bis 1,0 mg/kg/Tag). In der Caspofungin- Gruppe wurden 73% symptom- und erregerfrei, in der Amphotericin- B-Gruppe 62% (Unterschied nicht signifikant). Kein Unterschied ergab sich auch in Bezug auf die Gesamtmortalität. 7 Lediglich als kurze Zusammenfassung liegen die Resultate von 83 Personen mit invasiver Aspergillose vor, bei denen Amphotericin B oder Itraconazol (Sporanox®) nicht gewirkt hatten und mit Caspofungin in 45% der Fälle ein komplettes oder partielles Ansprechen erreicht wurde.(2)

Unerwünschte Wirkungen

Unter Caspofungin werden Fieber, Phlebitis an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Leberenzymerhöhungen, Hypokaliämie und Blutbildveränderungen beobachtet. Auch treten Hautausschläge, Juckreiz, Gesichtsschwellungen und Bronchospasmen auf, was einen Histamin-freisetzenden Effekt vermuten lässt.

Interaktionen: Die Kombination mit Ciclosporin (Sandimmun ® u.a.) führt zu leicht erhöhten Caspofungin-Spiegeln und scheint die Inzidenz von Leberenzymveränderungen zu erhöhen. Die Plasmaspiegel von Tacrolimus (Prograf®) nehmen um etwa 25% ab, wenn auch Caspofungin gegeben wird. Enzyminduktoren können den Caspofungin-Spiegel herabsetzen.(2,3)

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Caspofungin (Cancidas®) wird als Ampullen zu 50 und 70 mg angeboten und von den Krankenkassen vergütet. Indikation sind Infekte mit Candida und Aspergillen, wenn diese auf andere Mittel nicht ansprechen. Die übliche Dosierung beträgt 50 mg pro Tag, eventuell mit 70 mg als Ladedosis am ersten Tag. Bei mittelgradiger Leberinsuffizienz soll die Erhaltungsdosis auf 35 mg/Tag reduziert werden. In Tierversuchen führte Caspofungin zu Ossifikationsstörungen und ist deshalb in der Schwangerschaft zu vermeiden. Auch stillenden Frauen und Personen unter 18 Jahren soll Caspofungin nicht verabreicht werden. Eine 10-tägige Caspofungin-Behandlung kostet 8566 Franken. Amphotericin B (50 mg/Tag, in konventioneller Form 748 Franken, in liposomaler Form 3113 Franken) und Fluconazol (1227 Franken) sind viel billiger.

Voriconazol

Voriconazol ist eine von Fluconazol abgeleitete Triazol- Verbindung. Wie alle Azol-Antimykotika hemmt es die zytochromabhängige 14a-Sterol-Demethylase, die bei der Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol beteiligt ist. Dies führt zu einer Akkumulation von toxischen Sterolen und einem Mangel an Ergosterol, das die Pilze für den Aufbau ihrer Zellmembranen benötigen. In vitro zeigte Voriconazol eine hohe Aktivität gegenüber Aspergillen, Candida, Kryptokokken, Blastomyzeten, Histoplasmen und verschiedenen Dermatophyten; auch bei weniger verbreiteten Pilzen wie Fusarium sp. und Scedosporium sp. ist es wirksam.(8)

Pharmakokinetik

Voriconazol kann oral oder intravenös verabreicht werden. Nach oraler Gabe werden binnen ein bis zwei Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht. Die biologische Verfügbarkeit liegt bei 96%. Die Resorption ist pH-unabhängig, kann jedoch durch fettreiche Nahrungsmittel mengenmässig bis zu einem Drittel abnehmen. Voriconazol wird in der Leber über CYP2C19 sowie in geringerem Mass über CYP3A4 und CYP2C9 abgebaut. Bei verminderter CYP2C19-Aktivität («poor metabolizers») nimmt die Fläche unter der Konzentrations- Zeit-Kurve um das 2- bis 5-fache zu. Der Metabolismus von Voriconazol ist sättigbar, so dass eine Dosiserhöhung zu einem nicht-linearen, überproportionalen Anstieg der Plasmakonzentrationen führt. Deshalb ist auch die Halbwertszeit dosisabhängig (mit 200 mg beträgt sie 6 Stunden). Bei mittelgradiger Leberinsuffizienz fand sich eine um 50% verminderte Clearance. Eine Nierenfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Voriconazol, hingegen kann es bei der intravenösen Form zu einer Akkumulation des lösungsvermittelnden Vehikels (Sulfobutylether-yclodextrin) kommen.(8,9)

Klinische Studien

In den klinischen Studien wurde Voriconazol vor allem bei Aspergillus- und Candida-Infekten geprüft. Die Untersuchungen wurden bis auf eine Ausnahme offen geführt und fanden mehrheitlich ohne Kontrollgruppe statt. Bei den im Folgenden vorgestellten Studien handelt es sich um diejenigen, in denen Voriconazol mit einer anderen Substanz verglichen wurde.

277 Personen, die infolge einer Immunschwäche an einer invasiven (meistens pulmonalen) Aspergillose litten, erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder Voriconazol oder Amphotericin B (1,0 bis 1,5 mg/kg/Tag). Voriconazol wurde während mindestens 8 Tagen intravenös verabreicht (2-mal 6 mg/kg/Tag am ersten Tag, danach 2-mal 4 mg/kg/Tag), anschliessend konnte auf die orale Gabe gewechselt werden. Wenn das primär verordnete Medikament nicht wirkte oder nicht vertragen wurde, setzte man eine alternative antimykotische Therapie ein; bei Voriconazol war dies 52-mal, bei Amphotericin B 107-mal der Fall. Nach 12 Wochen waren von den Voriconazol- Behandelten 21% klinisch und radiologisch geheilt und bei weiteren 32% konnte ein partielles Ansprechen festgestellt werden (klinische Besserung und radiologisch über 50% der Läsionen verschwunden); die Überlebensrate betrug 71%. Mit Amphotericin B waren nur 17% geheilt, 15% gebessert und die Überlebensrate betrug nur 58%.(10)

837 Personen mit Neutropenie und Fieber nach Chemotherapie oder Stammzelltransplantation erhielten eine empirische antimykotische Therapie mit Voriconazol oder liposomalem Amphotericin B (1,5 bis 6 mg/kg/Tag), sofern das Fieber trotz einer viertägigen Antibiotika-Behandlung nicht zurückgegangen war. Voriconazol wurde ähnlich wie in der bereits genannten Studie dosiert, die mediane Verabreichungsdauer betrug in beiden Gruppen 7 Tage. Als Therapieerfolg wurde gewertet, wenn sich das Fieber zurückbildete, kein Pilzinfekt manifest wurde und die behandelte Person mindestens 7 Tage über das Therapieende hinaus am Leben blieb. Dieser kombinierte Endpunkt wurde mit Voriconazol in 26%, mit Amphotericin B in 31% der Fälle erreicht, wobei bei der Verhütung von manifesten Pilzinfekten Voriconazol etwas erfolgreicher war.(11)

In einem Doppelblindvergleich bei 391 Personen, die an einer Candidiasis des Ösophagus und des Oropharynx erkrankt waren, ergab sich zwischen Voriconazol und Fluconazol kein signifikanter Unterschied, weder in Bezug auf die Symptomlinderung noch gemäss der endoskopisch dokumentierten Ausheilung.(12) Im Detail nicht veröffentlichte Daten von kleinen Studien und Fallserien zeigen, dass Voriconazol bei Candida-Infekten, die gegenüber anderen Antimykotika resistent sind, sowie bei Fusarium- und Scedosporium-Infekten zu Ansprechraten in der Grössenordnung von 50% führt.(9)

Unerwünschte Wirkungen

Unter Voriconazol treten bei 20% bis 30% der Behandelten vorübergehende Sehstörungen auf (verschwommenes Sehen, verändertes Farbsehen, Photophobie). Am zweithäufigsten werden Hautnebenwirkungen wie Ausschläge, Juckreiz oder Photosensibilisierung beobachtet. Cheilitis und schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme sind selten. Auch Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen sowie Leberenzym- und Bilirubinerhöhungen kommen vor. Vier Personen sind an einem Leberversagen gestorben, das wahrscheinlich mit Voriconazol zusammenhing. Nach intravenöser Verabreichung können in seltenen Fällen anaphylaktoide Reaktionen vorkommen.

Interaktionen: Zytochrominduktoren wie Rifampicin (Rimactan ® u.a.) und Antiepileptika verursachen eine starke Abnahme der Voriconazol-Spiegel. Voriconazol und sein Hauptmetabolit hemmen CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 und können die Plasmaspiegel von Substanzen, die über diese Zytochrome abgebaut werden, stark erhöhen; zu beachten ist dies zum Beispiel bei Ciclosporin und anderen Immunsuppressiva, oralen Antikoagulantien, Sulfonylharnstoffen oder einzelnen Statinen.(8,13)

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Voriconazol (Vfend®) ist als Tabletten zu 50 und 200 mg sowie als Lyophilisat zur Infusionsherstellung (200 mg pro Fläschchen) erhältlich; die Tabletten sind in den kleinen Packungsgrössen kassenzulässig. Voriconazol ist zur Behandlung von invasiven Aspergillosen, schweren Scedosporium- und Fusarium-Infekten sowie Fluconazol-resistenten Candida- Infekten zugelassen. Am ersten Tag soll eine Dosis von 2-mal 6 mg/kg i.v. oder 400 mg per os gegeben werden. Nach 24 Stunden kann die Dosis auf 2-mal täglich 3 bis 4 mg/kg bzw. 200 bis 300 mg per os reduziert werden. Bei Personen unter 40 kg halbiert sich die orale Dosis. Die Tabletten sollen mindestens eine Stunde vor oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei verminderter Leberfunktion wird die Erhaltungsdosis um die Hälfte reduziert; bei Niereninsuffizienz sollte die orale Gabe bevorzugt werden. Wegen der möglichen Phototoxizität sollen Voriconazol-Behandelte auf einen ausreichenden Sonnenschutz achten. In der Schwangerschaft ist Voriconazol zu vermeiden, da in Tierversuchen teratogene Wirkungen zu erkennen waren. Die Anwendung in der Stillzeit und bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht geprüft.

Der Preis der parenteralen Form ist nicht veröffentlicht; eine 10-tägige Voriconazol-Infusionsbehandlung dürfte gegen 10'000 Franken kosten. Die kleinste (für 10 Tage genügende) Packung mit 200-mg-Tabletten kostet CHF 1987.35.

Literatur

1. 1) Denning DW. Lancet 2003; 362: 1142-51
2. 2) Keating GM, Figgitt DP. Drugs 2003; 63: 2235-63
3. 3) http://www.eudra.org/humandocs/PDFs/EPAR/cancidas/224601en4.pdf
4. 4) Villanueva A et al. Am J Med 2002; 113: 294-9
5. 5) Villanueva A et al. Clin Infect Dis 2001; 33: 1529-35
6. 6) Arathoon EG et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 451-7
7. 7) Mora-Duarte J et al. N Engl J Med 2002; 347: 2020-9
8. 8) Jeu L et al. Clin Ther 2003; 25: 1321-81
9. 9) http://www.eudra.org/humandocs/PDFs/EPAR/vfend/404901en6.pdf
10. 10) Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002; 347: 408-15
11. 11) Walsh TJ et al. N Engl J Med 2002; 346: 225-34
12. 12) Ally R et al. Clin Infect Dis 2001; 33: 1447-54
13. 13) http://www.fda.gov/cder/foi/label/2002/21266lbl.pdf

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