Tofacitinib

Tofacitinib (Xeljanz^®) ist ein neues, oral verabreichbares Medikament zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis.

Chemie/Pharmakologie

Tofacitinib wirkt als Hemmer der sogenannten Janus-Kinasen. Diese Bezeichnung beruft sich auf den doppelköpfigen Gott Janus, weil diese Kinasen zwei fast identische, sich funktionell aber unterscheidende Phosphat-übertragende Bereiche aufweisen. Bei den Janus-Kinasen handelt es sich um zytoplasmatische Tyrosinkinasen, die an der intrazellulären Signalübertragung beteiligt sind. Ihre Aktivierung löst eine Kaskade aus, bei der mit Hilfe von STAT-Proteinen («signal transducer and activator of transcription») die Expression von Genen stimuliert wird, deren Produkte bei Entzündungs- und Autoimmunprozessen eine Rolle spielen. Von den Janus-Kinasen sind verschiedene Formen bekannt; JAK1 und JAK3 sind diejenigen, gegenüber denen Tofacitinib die höchste Affinität zeigt. Aus der Blockade der Janus-Kinasen leitet sich der immunmodulierende bzw. -suppressive Effekt von Tofacitinib ab.(1,2)

Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme von Tofacitinib misst man nach rund 1 Stunde den maximalen Plasmaspiegel. Die biologische Verfügbarkeit beträgt 74%. Tofacitinib wird zu 70% metabolisiert, wofür CYP3A4 und in geringerem Mass CYP2C19 verantwortlich sind; die restlichen 30% werden unverändert renal eliminiert. Die Halbwertszeit beträgt 3 Stunden. Bei reduzierter Nieren- oder Leberfunktion nimmt die Clearance von Tofacitinib ab.(1,3)

Klinische Studien

Zu Tofacitinib liegen mehrere Doppelblindstudien vor, die bei Erwachsenen mit einer aktiven rheumatoiden Arthritis durchgeführt worden sind. Mehrheitlich waren es Personen,  bei denen die bisherige Basistherapie nicht genügend gewirkt hatte oder nicht vertragen worden war; diesen wurde Tofacitinib oder Placebo verabreicht, zusätzlich zu Methotrexat oder anderen Basismedikamenten und, sofern nötig, zusätzlich zu niedrigdosierten Steroiden (Prednison-Äquivalenzdosis ≤10 mg pro Tag) und Schmerzmitteln. Als primäre Endpunkte wählte man die drei Messinstrumente, die in Tabelle 1 beschrieben sind und die bei der rheumatoiden Arthritis häufig verwendet werden; beim DAS28 zählte der Anteil der Personen, bei denen der Wert unter 2,6 gesunken war.

In zwei Dosisfindungsstudien liess sich zeigen, dass die Schwelle der Tofacitinib-Dosis, ab der man eine signifikante Verbesserung hinsichtlich ACR20-Wert erwarten kann, bei 2-mal 3 mg pro Tag liegt.(4,5)

Von den Phase-III-Studien, in denen die klinische Wirksamkeit von Tofacitinib geprüft wurde – in jeweils zwei Dosierungen (2-mal 5 bzw. 10 mg/Tag) –, sind sechs in vollem Umfang publiziert (sie trugen alle das Kürzel «ORAL» plus eine zusätzliche, individuelle Bezeichnung). Grundsätzlich weisen sie grosse Ähnlichkeiten auf; die Hauptunterschiede liegen in der Studiendauer und in der vorgängigen Basistherapie.

Die als «ORAL-Sync» bezeichnete Studie erstreckte sich über 1 Jahr und zählte 785 Personen; sie hatten als bisherige Basistherapie entweder nur nicht-biologische Medikamente oder bereits auch biologische Substanzen bekommen, so dass der Einsatz von Tofacitinib (oder Placebo) einer Zweit- bzw. Drittlinientherapie entsprach. In der Placebo-Gruppe wurden nach 3 Monaten alle Personen, bei denen die Anzahl der geschwollenen Gelenke nicht um mindestens 20% abgenommen hatte, auf Tofacitinib umgestellt; nach 6 Monaten fand obligat ein Wechsel auf Tofacitinib statt. Der ACR20-Wert (nach 6 Monaten) betrug unter der niedrigeren Tofacitinib-Dosis 52%, unter der höheren 57% und unter Placebo 31%, die Veränderung der HAQ-DI-Punktezahl (nach 3 Monaten) −0,44, −0,53 und −0,16 und die Ansprechrate beim DAS28 (nach 6 Monaten) 9%, 13% und 3%.(6)

Die anderen fünf Studien lieferten in Bezug auf ACR20, HAQ-DI und DAS28 gleichartige Resultate. Deshalb sollen nur noch die Besonderheiten erwähnt werden, durch die sich die Studien auszeichneten. Für die «ORAL-Step»-Studie (n=399, 6 Monate dauernd) wurden nur Patienten und Patientinnen ausgewählt, bei denen bereits ein TNF-alpha-Hemmer – wie z.B. Adalimumab (Humira^®),  Etanercept (Enbrel^®) oder Inflixamab (Remicade^®) – versucht worden war.(7) Bei der «ORAL-Solo»-Studie (n=606, 6 Monate dauernd) war neben Tofacitinib (oder Placebo) als begleitendes Basismedikament nur ein Antimalariamittel erlaubt, weshalb diese Untersuchung als Test für die Tofacitinib-«Monotherapie» verstanden wurde.(8) In der «ORAL-Scan»-Studie (n=781,  2 Jahre dauernd) wurde nach 6 Monaten radiologisch zusätzlich das Fortschreiten der Gelenkdestruktionen erfasst, und zwar mit Hilfe der Skala nach Sharp/van der Heijde (die von 0 bis 448 Punkte reicht). Unter der niedrigeren Tofacitinib-Dosis fand sich eine Zunahme um 0,12, unter der höheren um 0,06 und unter Placebo um 0,47 Punkte. Nur der Unterschied zwischen der höheren Tofacitinib-Dosis und Placebo war signifikant.(9) Die «ORAL-Standard»-Studie (n=708, 12 Monate dauernd) enthielt eine vierte Behandlungsgruppe, in der Adalimumab (40 mg subkutan alle 2 Wochen) verordnet wurde. Dabei liess sich zwischen Tofacitinib und Adalimumab kein signifikanter Unterschied ermitteln; indessen besass die Studie für einen wirklich aussagekräftigen Vergleich zwischen Tofacitinib und Adalimumab nicht genügend Teststärke.(10) Die «ORAL-Start»-Studie (n=881, 2 Jahre dauernd) war die einzige, die sich mit bislang unbehandelten Personen befasste. Geprüft wurde – ohne zusätzliche Basismedikamente – die Monotherapie mit Tofacitinib im Vergleich mit Methotrexat (wöchentlich 20 mg per os). Nach 6 Monaten fand ebenfalls eine radiologische Evaluation statt. Sie zeigte, dass die Gelenkdestruktionen durch die beiden Tofacitinib-Dosen signifikant stärker gebremst worden waren als durch Methotrexat.(11) 

Nimmt man die Studienresultate in der Gesamtschau, lässt sich für Tofacitinib eine gut belegte Wirksamkeit in Bezug auf den ACR20-Wert und HAQ-DI ableiten; als weniger prägnant wird die Wirksamkeit in Bezug auf den DAS28 und die erosiven Prozesse an den Gelenken bezeichnet.(3)

Tabelle 1: Messinstrumente bei rheumatoider Arthritis

Tabelle 1: Messinstrumente bei rheumatoider Arthritis

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Unerwünschte Wirkungen

Als Nebenwirkungen von Tofacitinib traten Diarrhoe, Infekte der oberen Luftwege, Kopfschmerzen, Blutdruckerhöhung, Zytopenien (Anämie, Neutropenie oder Lymphopenie), Anstieg des Cholesterin- und Triglyzeridspiegels, der Kreatininkonzentration, der Transaminasen und der Kreatinkinase (CK) auf.

Es fielen auch schwerwiegendere Nebenwirkungen auf, darunter solche, die in Einzelfällen tödlich verliefen. Dazu zählen Pneumonien, Haut- und Weichteilinfekte, Herpes zoster, opportunistische Infekte, Tuberkulose, Leberschaden, Perforationen im Gastrointestinaltrakt und Rhabdomyolyse.

Ob der Anstieg von Blutdruck und Lipidwerten zu vermehrten kardiovaskulären Ereignissen führen kann, ist unklar; bislang wurden einzig Fälle von Herzinsuffizienz beobachtet. Wahrscheinlich ist die Datenlage diesbezüglich noch nicht abschliessend beurteilbar.

Janus-Kinasen sind involviert bei der Abwehr von Tumorzellen. Unter Tofacitinib zählte man mehr Fälle von malignen Tumoren als unter Placebo (Karzinome der Lunge, Brust, Haut sowie Lymphome). Es ist deshalb nicht auszuschliessen, dass eine Behandlung mit Tofacitinib ein erhöhtes Neoplasie-Risiko beinhaltet.(3)

Interaktionen

Substanzen, die CYP3A4 und CYP2C19 stark hemmen, wie zum Beispiel die Azol-Antimykotika, können die Tofacitinib-Exposition verdoppeln. Rifampicin, das als ausgeprägter Induktor dieser Zytochrome wirkt, kann die Konzentration von Tofacitinib so senken, dass mit dessen Wirkungsverlust zu rechnen ist. Tofacitinib ist ein Substrat des P-Glykoproteins, woraus sich ebenfalls Interaktionsmöglichkeiten eröffnen.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Tofacitinib (Xeljanz^®) ist als Filmtabletten zu 5 mg erhältlich; 10-mg-Tabletten sind in der Schweiz ebenfalls zugelassen, aber (noch) nicht im Handel. Als offizielle Indikation angegeben wird die Kombinationstherapie mit einem nicht-biologischen Basismedikament oder die Monotherapie bei rheumatoider Arthritis, wenn mit Methotrexat keine genügende Kontrolle der Erkrankung möglich ist. Die Kombination mit einem anderen Biologikum ist kontraindiziert. Die Dosis beträgt zu Beginn 2-mal 5 mg pro Tag; sie kann laut Schweizer Fachinformation bei Bedarf auf 2-mal 10 mg pro Tag erhöht werden. Bei Nieren- oder Leberinsuffizienz sowie bei Zytopenien darf Tofacitinib – je nach Ausmass der Funktionsstörung bzw. Zellzahlverminderung – nur in einer niedrigeren Dosierung oder gar nicht angewendet werden. Bei einer aktiven Infektion ist Tofacitinib kontraindiziert. Vor einer Behandlung mit Tofacitinib ist eine Tuberkulose-Abklärung durchzuführen, und während der Therapie wird zu regelmässigen Blutbildkontrollen geraten; ferner sollte in den ersten Wochen der Behandlung überprüft werden, ob ein Anstieg der Lipide aufgetreten ist. Während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte Tofacitinib nicht eingesetzt werden; bei Kindern ist das Medikament nicht untersucht.

Tofacitinib ist limitiert kassenzulässig und kostet in einer Dosierung von 2-mal 5 mg pro Tag monatlich CHF 2030.90; es gehört damit zu den teuersten Biologika.

Literatur

1. 1) Bannwarth B et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013; 9: 753-61
2. 2) Scott LJ. Drugs 2013; 73: 857-74
3. 3) EMA-Dokument: http://goo.gl/cA40wZ
4. 4) Fleischmann R et al. Arthritis Rheum 2012; 64: 617-29
5. 5) Kremer JM et al. Arthritis Rheum 2012; 64: 970-81
6. 6) Kremer J et al. Ann Intern Med 2013; 159: 253-61
7. 7) Burmester GR et al. Lancet 2013; 381: 451-60
8. 8) Fleischmann R et al. N Engl J Med 2012; 367: 495-507
9. 9) Van der Heijde D et al. Arthritis Rheum 2013; 65: 559-70
10. 10) Van Vollenhoven RF et al. N Engl J Med 2012; 367: 508-19
11. 11) Lee EB et al. N Engl J Med 2014; 370: 2377-86

Standpunkte und Meinungen

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