Prasugrel

Prasugrel (Efient®) ist ein neuer Plättchenhemmer, der in Kombination mit Acetylsalicylsäure zur Prävention von ischämischen Ereignissen nach perkutaner Koronarangioplastie (PCI) zugelassen ist.

Chemie/Pharmakologie

Prasugrel ist wie Clopidogrel (Plavix® u.a.) ein Thienopyridin- Derivat. Der aktive Metabolit von Prasugrel hemmt die Bindung von Adenosin-5'-Diphosphat (ADP) an den P2Y12- Rezeptor an den Thrombozyten, was zu einer Hemmung der Plättchenaggregation führt. Es handelt sich um eine irreversible Hemmung; nach der Verabreichung dauert die Plättchenhemmung noch etwa eine Woche an, auch wenn kein Prasugrel mehr verabreicht wird. Im Vergleich mit Clopidogrel ist Prasugrel in den aktuell empfohlenen Dosen rascher und stärker plättchenhemmend wirksam. Während Clopidgrel in einzelnen Fällen infolge eines CYP2C19-Polymorphismus ungenügend wirkt, ist dies bei Prasugrel selten der Fall.(1)

Pharmakokinetik

Prasugrel ist wie Clopidogrel eine inaktive Substanz, die erst im Körper aktiv wird («Prodrug»). Bereits 30 Minuten nach oraler Einnahme werden maximale Plasmaspiegel des pharmakologisch aktiven Metaboliten (R-138727) erreicht. Nur bei der Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit werden die – mit einer Verzögerung von etwa 1 Stunde erreichten – maximalen Plasmaspiegel um etwa 50% reduziert. Unverändertes Prasugrel ist im Blut nicht nachweisbar, da die Substanz bereits in der Darmwand hydrolysiert und dann anschliessend in der Leber oxidiert wird. Dabei sind die Zytochrome CYP3A4 und CYP2B6 von Bedeutung, jedoch nicht das bei Clopidogrel wichtige CYP2C19. Der aktive Metabolit wird anschliessend durch weitere metabolische Schritte inaktiviert und zu rund zwei Dritteln mit dem Urin, zu einem Drittel mit dem Stuhl ausgeschieden.(2) Die Eliminationshalbwertszeit beträgt durchschnittlich 7 Stunden.

Bei Personen mit leichten bis mittelschweren Funktionsstörungen der Leber oder der Niere ergeben sich keine bedeutsamen Veränderungen der kinetischen Daten.

Klinische Studien

In einer frühen Studie (JUMBO-TIMI 26) wurden verschiedene Prasugrel-Dosen und die übliche Clopidogrel-Dosis bei Personen getestet, bei denen eine notfallmässige oder elektive PCI durchgeführt wurde. Während der einmonatigen Beobachtungszeit waren unter Prasugrel kardiovaskuläre Ereignisse etwas seltener und Blutungen etwas häufiger als unter Clopidogrel (keine signifikanten Unterschiede).(3)

Die Zulassung von Prasugrel beruht auf einer grossen Doppelblindstudie (TRITON-TIMI 38), in der 13'608 Personen mit einem koronaren Syndrom und einer PCI während 6 bis 15 Monaten mit Prasugrel oder Clopidogrel behandelt wurden.(4) Rund 75% der Teilnehmenden hatten eine instabile Angina pectoris oder einen Herzinfarkt ohne ST-Anhebung, die anderen einen Herzinfarkt mit ST-Anstieg. Bei über 90% wurde mindestens ein koronarer Stent implantiert. Clopidogrel wurde wie üblich in einer Initialdosis von 300 mg und anschliessend in einer Tagesdosis von 75 mg verabreicht. Die Initialdosis von Prasugrel betrug 60 mg, die Folgedosis 10 mg/Tag. Alle Teilnehmenden erhielten zudem Acetylsalicylsäure (75 bis 162 mg/Tag). 25% erhielten die erste Clopidogrel- oder Prasugrel- Dosis schon vor der PCI, die anderen erst während des Eingriffs. Der primäre Endpunkt der Studie war zusammengesetzt aus Todesfällen kardiovaskulärer Ursache, nicht-tödlichen Herzinfarkten und nicht-tödlichen Schlaganfällen. Verglichen wurde auch die Zahl der Blutungen. Der kombinierte primäre Endpunkt wurde in der Prasugrel-Gruppe von 9,9% und in der Clopidogrel-Gruppe von 12,1% erreicht (gemäss Kaplan-Meier-Kurven). Dieser signifikante Unterschied entspricht einer «Number Needed to Treat» von 46. Die Signifikanz ergibt sich aus der in der Prasugrel-Gruppe kleineren Zahl von nicht-tödlichen Herzinfarkten, wobei die Diagnose bei etwa der Hälfte dieser Infarkte lediglich auf einem Anstieg kardialer Biomarker beruht. Kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigt sich bezüglich der kardiovaskulären Mortalität und der Zahl der Schlaganfälle. Die Resultate der Studie wurden hinsichtlich zusätzlicher Endpunkte sowie in verschiedenen (teilweise post hoc definierten) Subgruppen ausgewertet. In der Prasugrel-Gruppe waren auch revaskularisierende Notfalleingriffe und Stent-Thrombosen seltener.

Im Gegensatz zu den Resultaten im Gesamtkollektiv wurde der primäre Endpunkt bei Personen mit der Anamnese eines zerebrovaskulären Ereignisses häufiger erreicht, wenn sie mit Prasugrel (statt mit Clopidogrel) behandelt wurden. Personen, die vor der Studie einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke gehabt hatten, erlitten unter Prasugrel fast fünfmal häufiger einen (neuen) Schlaganfall als unter Clopidgrel. Werden die Personen mit zerebrovaskulärer Anamnese, niedrigem Körpergewicht und Alter über 75 Jahre zusammengefasst, so ergibt sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein Vorteil von Prasugrel.(4)

Unerwünschte Wirkungen

Wie andere Medikamente, die die Gerinnung beeinträchtigen, führt Prasugrel zu mehr oder weniger bedeutsamen Blutungen. In der wichtigsten Studie (TRITON-TIMI 38) waren Blutungen unter Prasugrel signifikant häufiger als unter Clopidogrel: Grössere Blutungen, die nicht im Zusammenhang mit einer koronaren Bypass-Operation standen, traten in der Prasugrel- Gruppe bei 2,4%, in der Clopidogrel-Gruppe nur bei 1,8% auf. Mit anderen Worten: Behandelt man mit Prasugrel, so hat 1 von 167 Personen eine Blutung (sogen. «number needed to harm»), die sie mit Clopidogrel nicht erlitten hätte. Tödliche und lebensbedrohliche Blutungen waren ebenfalls in der Prasugrel- Gruppe häufiger. Unter Prasugrel hatten 13% der (relativ wenigen) Personen, die mit einer koronaren Bypass- Operation behandelt wurden, eine grössere Blutung, unter Clopidogrel nur 3%.(4)

Da bei den Personen mit der Anamnese eines zerebrovaskulären Ereignisses Blutungen unter Prasugrel numerisch häufiger waren, ergibt sich bei dieser Personengruppe gesamthaft ein signifikant schlechteres Resultat unter Prasugrel. Aufgrund der häufigeren Blutungen ist die Bilanz auch für Personen im Alter ab 75 Jahren und für solche mit einem Körpergewicht unter 60 kg bestenfalls «neutral» (kein eindeutiger Nutzen, kein eindeutiger Schaden).

In «TRITON-TIMI 38» wurden unter Prasugrel mehr Malignome (insbesondere mehr kolorektale Karzinome) als unter Clopidogrel beobachtet. In der Prasugrel-Gruppe traten 33 Malignom-bedingte Todesfälle auf, in der Clopidogrel-Gruppe nur 21.(5) Es ist nicht klar, ob ein Zusammenhang mit dem Medikament vorhanden ist oder ob es sich um einen Zufallsbefund handelt. (Die Beobachtung wird in der Schweizer Arzneimittel- Information nicht erwähnt.)

Eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura wurde unter Prasugrel bisher nicht beobachtet, wohl aber unter anderen Thienopyridinen. Entsprechende Aufmerksamkeit ist angezeigt.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit oralen Antikoagulantien, anderen Plättchenhemmern, möglicherweise auch mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Aus «TRITON-TIMI 38» ergeben sich weder für Prasugrel noch für Clopidogrel Anhaltspunkte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern die Wirksamkeit der Thienopyridine beeinträchtigen würde.(6)

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Prasugrel (Efient®) ist als Filmtabletten zu 5 mg und zu 10 mg erhältlich und in der Schweiz limitiert kassenzulässig. Die übliche Initialdosis beträgt 60 mg, die nachfolgende Tagesdosis 10 mg. Das Medikament ist kontraindiziert bei Personen mit der Anamnese eines zerebrovaskulären Ereignisses und wenn eine akute Blutung vorliegt. Es soll auch nur ausnahmsweise bei Leuten über 75 verwendet werden. Für Personen mit einem Körpergewicht von weniger als 60 kg wird eine reduzierte Tagesdosis (von 5 mg) empfohlen, obwohl diese klinisch nicht dokumentiert ist. Bei Personen unter 18 Jahren sowie bei schwangeren und stillenden Frauen wurde Prasugrel nicht untersucht und sollte nicht gegeben werden.

Eine Behandlung mit Prasugrel kostet (bei Verwendung der grösseren Originalpackung) knapp 97 Franken pro Monat. Die übliche Dosis des günstigsten Clopidogrel-Generikums kostet zur Zeit rund 36 Franken pro Monat.

Kommentar

Ist es möglich, nach einer PCI bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse bessere Resultate als mit der bisher üblichen Kombination von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel zu erreichen, ohne gleichzeitig mehr oder gefährlichere Blutungen in Kauf nehmen zu müssen? Und: Liefert uns «TRITON-TIMI 38» adäquate Antworten auf diese Frage?

Gewiss: Prasugrel wirkt schneller und intensiver plättchenhemmend als Clopidogrel. Gerade deshalb hätte man in «TRITONTIMI 38» besser auf eine möglichst frühzeitige Verabreichung der Plättchenhemmer achten und eine höhere Clopidogrel- Dosis einsetzen müssen, um die beiden Medikamente fair vergleichen zu können. Wie man nun die relativ bescheidenen Vorteile von Prasugrel – signifikant verhütet wurden ja nur nichttödliche Herzinfarkte – gegenüber der eindeutigen Zunahme von Blutungen wertet, ist bis zu einem gewissen Grad Ermessensfrage. Dabei kann auch das Phänomen der Therapieresistenz gegenüber Clopidogrel eine Rolle spielen. Noch ist aber umstritten, welche praktische Bedeutung dieser Therapieresistenz zukommt, wovon sie abhängt und ob Prasugrel tatsächlich zuverlässiger wirkt. Ungeklärt ist ferner die Häufung von malignen Tumoren unter Prasugrel.

Gesamthaft lässt sich beim heutigen Stand des Wissens schliessen, dass die bewährte Kombination «Acetylsalicylsäure + Clopidogrel » nach wie vor die Therapie der Wahl darstellt.

Standpunkte und Meinungen

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Prasugrel (3. März 2010)
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pharma-kritik, 31/No. 11
PK696

Prasugrel