Acetylsalicylsäure als Plättchenhemmer

Übersicht

Die Acetylsalicylsäure (Aspirin®), vor 90 Jahren als Medikament eingeführt, ist heute als Schmerzmittel-Standard nicht mehr unbestritten.(1,2) Dieses Arzneimittel hat aber neue Bedeutung erlangt, seit seine plättchenhemmenden Eigenschaften erkannt worden sind.

Grundlagen

Mechanismus der Plättchenhemmung

Die plättchenhemmende Wirkung der Acetylsalicylsäure beruht auf der Azetylierung der Zyklooxygenase, einem für die Prostaglandinbiosynthese wesentlichen Enzym. Die Hemmung der Zyklooxygenase hat zur Folge, dass in den Blutplättchen auch die Biosynthese von Thromboxan A₂ -- welches durch einen weiteren enzymatischen Schritt gebildet wird -- blockiert ist. Thromboxan A₂ ist ein hochaktiver Stimulator der Plättchenaggregation und zugleich ein Vasokonstriktor. Die Acetylsalicylsäure übt noch andere Wirkungen auf das Gerinnungssystem aus; die Hemmung der Thromboxan A₂-Synthese ist aber für ihre antithrombotische Wirksamkeit am wichtigsten.(3)

Wirkungskinetik

Im Unterschied zu den nicht-azetylierten Salizylaten und nicht-steroidalen Entzündungshemmern wie Indometacin u.a. hemmt die Acetylsalicylsäure die Zyklooxygenase irreversibel. In kernhaltigen Zellen (z.B. vaskulären Endothelien, Nieren- und Magenepithelien) wird das blockierte Enzym innerhalb von 24 bis 48 Stunden durch Neusynthese ersetzt. Die kernlosen Blutplättchen können dagegen keine Proteine synthetisieren; nach einer Einmaldosis von Acetylsalicylsäure ist die Zyklooxygenase und damit auch die Thromboxan A₂-Synthese für die Lebensdauer der betroffenen Plättchenpopulation -- also für 7 bis 10 Tage -- gehemmt. Erst die Ausschwemmung neuer funktionstüchtiger Thrombozyten aus dem Knochenmark stellt die normale Hämostase allmählich wieder her. Da die Acetylsalicylsäure in Einmaldosen über 20 mg auch zu einer dosisabhängigen Azetylierung der Megakaryozyten- Zyklooxygenase führt,(3) setzt die Neubildung funktionstüchtiger Thrombozyten bei normalem Plättchenturnover mit einer Verzögerung von 1 bis 2 Tagen ein.

Pharmakokinetik kleiner Acetylsalicylsäure-Dosen

Aus gepufferten Lösungen wird die Acetylsalicylsäure rasch und vollständig aus dem Dünndarm und zu einem geringeren Anteil auch aus dem Magen resorbiert. Mikroverkapselung (z.B. in Colfarit®) und Bindung an Aluminiumoxid (z.B. Aloxiprin = Rumatral®, Tiatral®) führen dazu, dass das Medikament (unter Schonung der Magenschleimhaut!) ausschliesslich aus dem Dünndarm resorbiert wird; die Aufnahme erfolgt ebenfalls vollständig, aber etwas verzögert. In oralen Dosen zwischen 20 und 1000 mg wird die Acetylsalicylsäure bereits präsystemisch in der Darmwand und in der Leber zu 50% und mehr deazetyliert («First Pass»-Metabolismus), so dass in der systemischen Zirkulation hauptsächlich Salicylsäure vorliegt. (3,4) Nach der Verabreichung von Einzeldosen beträgt die Plasmahalbwertszeit der Acetylsalicylsäure 15 bis 20 Minuten, jene der Salicylsäure 2 bis 3 Stunden.(3) Es ist wahrscheinlich nicht notwendig, dass die Acetylsalicylsäure systemisch verfügbar wird, um eine effektive Hemmung der Thromboxan A₂-Synthese in den Blutplättchen zu erreichen.(4)

Pharmakodynamik der Plättchenhemmung

In Einzeldosen von 12 bis 325 mg senkt die Acetylsalicylsäure die Thromboxan-Biosynthese dosisabhängig um 30 bis 99%.(3,4) Bei wiederholter Verabreichung kumulieren wegen der langandauernden Hemmung der Plättchen-Zyklooxygenase die inhibitorischen Effekte auf die Thromboxan- Biosynthese. Es bestehen Anhaltspunkte, dass die Thromboxan A₂-Synthese in vivo zu über 95% gehemmt sein muss, um bei gewissen Risikopatienten eine zuverlässige antithrombotische Wirkung zu erreichen.(5) Nach heutigem Wissen liegen die für die primäre und sekundäre Prophylaxe vaskulärer Ereignisse nachgewiesenermassen wirksamen Acetylsalicylsäure-Dosen zwischen 100 und 325 mg/Tag.(6-9) Die für eine klinisch effektive antithrombotische Prophylaxe notwendigen Minimaldosen sind aber noch nicht definitiv festgelegt.

Biochemische Selektivität durch Dosisanpassung?

Neben der erwünschten Blockierung der Thromboxan A₂- Synthese hemmt systemisch verfügbare Acetylsalicylsäure immer auch die Prostazyklinsynthese in den Gefässendothelien. Prostazyklin ist der physiologische Antagonist von Thromboxan A₂; es hemmt die Plättchenaggregation und hat eine potente vasodilatatorische Wirkung. Bei fortgeschrittener Arteriosklerose besteht eine erhöhte endogene Prostazyklinsynthese, welche möglicherweise einen gewissen Schutz gegen die Thrombosierung der lädierten Gefässe bietet.(10) In der antithrombotischen Prophylaxe und Therapie ist deshalb der Hemmeffekt der Acetylsalicylsäure auf die Prostazyklinsynthese unerwünscht. Die Zyklooxygenasen in den Thrombozyten und in den Endothelien sind ungefähr gleich empfindlich auf die Hemmwirkung der Acetylsalicylsäure;(3) dennoch ist es denkbar, durch gezielte Ausnutzung gewisser pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Eigenschaften der Acetylsalicylsäure eine «selektive» Plättchenhemmung zu erreichen:(3)
Der Vorschlag einer Verlängerung des Dosisintervalls von beispielsweise 24 auf 48 Stunden stützt sich auf die Unterschiede zwischen der relativ raschen Regenerationsfähigkeit der endothelialen Prostazyklinsynthese (innerhalb von 24 bis 48 Stunden) und der verzögerten und langsamen Neubildung funktionstüchtiger Thrombozyten (Tagesumsatz 10-15%).(11) Sogar ein Dosisintervall von 72 Stunden scheint möglich, da die Verabreichung von 500 mg Acetylsalicylsäure jeden 3. Tag die Thromboxanbildung bei 10 Patienten mit akutem Herzinfarkt stark hemmte, während die Prostazyklinbildung am Ende des Dosierungsintervalls normal war.(12) Vorläufig ist aber noch nicht dokumentiert, dass eine Plättchenhemmung mit verlängertem Dosisintervall (z.B. 325 oder 500 mg Acetylsalicylsäure alle 2 oder 3 Tage) der einmal täglichen Verabreichung (100 bis 325 mg/Tag) klinisch überlegen wäre.
Der zweite Ansatz für eine möglichst «selektive» Plättchenhemmung versucht den grossen «First Pass»-Metabolismus der Acetylsalicylsäure auszunützen. Obwohl sich bei Dosen zwischen 20 und 1300 mg weder die systemische Verfügbarkeit noch die Clearance der Acetylsalicylsäure signifikant verändern,(4) so scheint es doch möglich, durch wiederholte Verabreichung von sehr niedrigen Acetylsalicylsäure- Dosen (1 mg alle 30 Minuten während 10 Stunden) eine rasche und kumulative Hemmung der Thromboxanbildung ohne gleichzeitige Verminderung der Prostazyklinsynthese zu erhalten.(3) In diesen Untersuchungen wurden im peripheren Blutplasma keine messbaren Acetylsalicylsäure-Spiegel gefunden. Diese Befunde stützen die Hypothese, dass eine rein präsystemische Acetylsalicylsäure- Exposition der Thrombozyten für eine klinisch relevante Plättchenhemmung genügen könnte. Ob allerdings eine geeignete galenische Form der Acetylsalicylsäure (niedrigdosiert, retardiert) entwickelt werden kann, die im klinischen Alltag zuverlässig die systemische Verfügbarkeit der Acetylsalicylsäure verhindert, bleibt abzuwarten. In jedem Falle könnte das Ziel einer spezifischen Plättchenhemmung besser und sicherer durch die Entwicklung einer Substanz mit qualitativ selektiver Wirkung auf die Thromboxan-Synthese erreicht werden.

Klinische Studien

Die Acetylsalicylsäure ist heute der am besten dokumentierte Plättchenhemmer; die Substanz hat sich in der Primär- und Sekundärprophylaxe zerebrovaskulärer und koronarer Ereignisse wirksam gezeigt. Ihre Wirksamkeit beschränkt sich auf Erkrankungen, welche die arteriellen Gefässe betreffen. Es gibt bis heute keine gültigen Hinweise, dass sie auch die Inzidenz und/oder den Verlauf von venösen thromboembolischen Komplikationen günstig beeinflussen würde.

Sekundärprophylaxe vaskulärer Ereignisse

Eine kürzlich publizierte Zusammenstellung («Metanalyse ») von 25 Arbeiten, die insgesamt 29’000 Patienten mit Status nach Herz- und Hirninfarkten, transitorischen ischämischen Attacken (TIA) und instabiler Angina pectoris umfassten, vermittelt eindrucksvolle Daten: Bei diesen Patienten hat die regelmässige Einnahme eines Plättchenhemmers die Inzidenz gefährlicher vaskulärer Komplikationen global um etwa 25% reduziert. Nicht-letale Herzinfarkte waren um 32%, nicht-letale zerebrale Insulte um 27% und die gesamte vaskuläre Mortalität um 15% reduziert. In den meisten berücksichtigten Studien wurde die Acetylsalicylsäure als Plättchenhemmer eingesetzt; signifikante Unterschiede zu anderen Substanzen (Sulfinpyrazon, Kombination mit Dipyridamol) fanden sich nicht. Relativ niedrige Acetylsalicylsäure-Dosen (300 bis 325 mg/Tag) ergaben mindestens so gute Resultate wie höhere Dosen (900 bis 1500 mg/Tag).(13)
In der UK-TIA-Studie, die 2435 Patienten mit TIA oder milden ischämischen Insulten erfasste, waren Acetylsalicylsäure- Tagesdosen von 300 mg prophylaktisch gleich gut wirksam wie 1200 mg/Tag. Die niedrigere Dosis bewirkte aber um rund 25% weniger Nebenwirkungen (vor allem gastrointestinale Probleme). Im übrigen erbrachte die Acetylsalicylsäure in dieser Studie eine Verminderung von nicht-letalen Herz- und Hirninfarkten (um etwa 20%); die vaskuläre Mortalität und die Inzidenz invalidisierender Hirnschläge wurde dagegen nicht signifikant reduziert.(8) Dies mag unter Umständen damit zusammenhängen, dass bei den Patienten dieser Studie initial eine intrazerebrale Hämorrhagie nicht rigoros (mittels Computertomographie) ausgeschlossen worden war. Eine Acetylsalicylsäure- Prophylaxe sollte aber nur erwogen werden, wenn eine Hirnblutung sicher ausgeschlossen werden kann.
Nach mehreren Studien vermag die Acetylsalicylsäure auch der Reokklusion von Gefässen nach koronarer Bypass-Operation vorzubeugen. Allerdings liegen auch negative Resultate von ähnlichen Studien vor.(3) Die Kombination von Acetylsalicylsäure und Dipyridamol scheint nicht wirksamer zu sein als die Acetylsalicylsäure allein.(14)

Acetylsalicylsäure in der Frühbehandlung des akuten Herzinfarkts

Die zunehmende Bedeutung der Thrombolyse bei Herzinfarkt(15,16) hat auch zu einer immer früheren Verabreichung von Acetylsalicylsäure geführt. Diese erfolgte ursprünglich in der prophylaktischen Absicht, eine Reokklusion von thrombolytisch wiedereröffneten Koronararterien zu verhindern. Neuere Studien lassen nun aber vermuten, dass die gleichzeitige Anwendung von Thrombolytika und von Acetylsalicylsäure (und/oder Heparin) auch in der akuten Infarktphase zur Mortalitätssenkung beiträgt.(7,17)
In der randomisierten ISIS 2-Studie(7) wurden 17’187 Infarktpatienten mit Streptokinase allein, mit Acetylsalicylsäure allein (160 mg/Tag während eines Monats), mit Streptokinase plus Acetylsalicylsäure oder mit Placebo behandelt. Der Behandlungsbeginn erfolgte im Durchschnitt innerhalb von 5, spätestens innerhalb von 24 Stunden nach den ersten Infarktsymptomen. Streptokinase oder Acetylsalicylsäure allein verminderte die vaskuläre Mortalität nach 5 Wochen um je 20 bis 25%; Streptokinase und Acetylsalicylsäure kombiniert senkten die vaskuläre Mortalität sogar um 42%. Die Acetylsalicylsäure verminderte zudem die Inzidenz von nicht-letalen Infarktrezidiven um 49% und jene von nicht-letalen zerebrovaskulären Insulten um 46%. Damit ist die sekundärprophylaktische Bedeutung der Acetylsalicylsäure nach Herzinfarkt sehr eindrucksvoll bestätigt. Auf Grund dieser Befunde scheint eine frühzeitige Therapie mit Acetylsalicylsäure (160 mg/Tag) und Thrombolytika die Kurzzeitprognose gewisser Infarktpatienten erheblich zu verbessern. Das mit einer solchen Kombinationstherapie möglicherweise verbundene erhöhte Blutungsrisiko (vor allem Hirnblutung) kann durch adäquate Auswahl der Patienten (rigorose Beachtung der Kontraindikationen!) vermindert werden.


Primärprävention des Myokardinfarkts

Vor allem zwei Studien haben die mögliche Bedeutung der Acetylsalicylsäure in der Primärprävention des Herzinfarkts untersucht. Die amerikanische Physicians’ Health Study(6,18) ist eine randomisierte, doppelblinde und Placebo- kontrollierte Studie, die 22’071 Ärzte (nur Männer) im Alter von 40 bis 84 Jahren umfasste. Die Probanden wurden aus rund 60’000 teilnahmewilligen Kandidaten unter Berücksichtigung einer Reihe von Ausschlusskriterien ausgewählt. Wenig motivierte und unzuverlässige Teilnehmer wurden nach einer 18monatigen «run in»-Phase zusätzlich eliminiert; es handelte sich also um hochselektionierte Probanden.   Die   Studie   verfolgte   zwei primärpräventive Ziele: einerseits den Wirkungsnachweis einer regelmässigen Acetylsalicylsäure-Einnahme (325 mg jeden 2. Tag) auf die kardiovaskuläre Mortalität, anderseits den Wirkungsnachweis von b-Carotin auf die Krebsinzidenz. Der Acetylsalicylsäure-Teil der Studie wurde nach rund 5 Jahren vorzeitig abgebrochen und die vorläufigen Resultate rasch publiziert, da die Acetylsalicylsäure- Gruppe ein deutlich vermindertes Infarktrisiko aufwies.(6) Die kürzlich publizierte definitive Studienanalyse(18) hat die positive Wirkung einer Acetylsalicylsäure-Prophylaxe auf das Erstinfarktrisiko prinzipiell bestätigt; in der «behandelten» Gruppe traten 44% weniger Herzinfarkte auf; der signifikante Effekt beschränkte sich aber auf Männer, die mindestens 50 Jahre alt waren. Gesamthaft war die Infarkt-Inzidenz recht niedrig: in der Placebogruppe waren es 4,4 Infarkte pro 1000 Probanden pro Jahr, in der Acetylsalicylsäure-Gruppe betrug die entsprechende Zahl 2,5. Der günstige Acetylsalicylsäure-Effekt wurde von kardiovaskulären Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Rauchen, Hypertonie und Hypercholesterinämie nicht beeinträchtigt. Bei Individuen, die solche Risikofaktoren aufwiesen, waren aber Herzinfarkte auch in dieser Studie deutlich häufiger als bei Personen ohne Risikofaktoren. Die Behandlung z.B. einer Hypertonie darf deshalb keineswegs vernachlässigt werden. Dies ist umso wichtiger, als die Studie einen -- wenn auch nicht-signifikanten -- Trend zu vermehrten intrazerebralen Hämorrhagien in der Acetylsalicylsäure-Gruppe aufzeigte.(18)

Eine ähnlich angelegte Untersuchung bei 5’139 britischen Ärzten fand dagegen scheinbar keinen Effekt der Acetylsalicylsäure auf die Inzidenz von letalen und nicht-letalen Erstinfarkten.(19) Es handelte sich um eine offene Studie mit einer vergleichsweise hohen Acetylsalicylsäure-Dosis: nach Randomisierung wurden zwei Drittel der Teilnehmer aufgefordert, täglich 500 mg Acetylsalicylsäure einzunehmen; die übrigen Teilnehmer sollten das Medikament bewusst vermeiden. Auch in dieser Studie traten gesamthaft wenig Herzinfarkte auf; das 95%-Vertrauensintervall ist entsprechend gross (das Medikament könnte zwischen 24% mehr und 27% weniger Herzinfarkte verursachen).

Es ist wohl richtig, der wesentlich grösseren und methodisch überlegenen amerikanischen Studie mehr Gewicht beizumessen und anzunehmen, dass eine Acetylsalicylsäure-Prophylaxe zumindest bei Männern über 50 Jahren das Erstinfarktrisiko signifikant herabsetzt. Ob dies auch für Frauen und Männer unter 50 Jahren gilt, bleibt vorläufig unklar. Zudem muss erwähnt werden, dass bis heute keine einzige Studie eine Verminderung der kardiovaskulären Mortalität durch eine Primärprophylaxe mit Acetylsalicylsäure zeigen konnte. Auch die unerwünschten Wirkungen der Acetylsalicylsäure (mit der Möglichkeit intraze rebraler Hämorrhagien!) dürfen nicht vergessen werden. Es ist deshalb wesentlich, dass die Kontraindikationen einer Acetylsalicylsäure-Prophylaxe sorgfältig beachtet werden, siehe Tabelle 1.

Acetylsalicylsäure und Schwangerschaft

Analgetische Dosen von Acetylsalicylsäure gelten im dritten Schwangerschaftstrimester als kontraindiziert. Diese Regel gilt nicht für niedrige, relativ selektiv plättchenhemmende Acetylsalicylsäure-Dosen (60 bis 100 mg/Tag), die sich bei Risikopatientinnen zur Prävention der Schwangerschaftshypertonie und Präeklampsie bewährt haben. ^20,21 Die Acetylsalicylsäure-Prophylaxe wird in der Regel zwischen der 16. und 29. Schwangerschaftswoche begonnen und bis zum Geburtstermin fortgesetzt. Blutungskomplikationen wurden weder bei den Müttern noch den Neugeborenen beobachtet.

Kontraindikationen einer Acetylsalicylsäure- Prophylaxe

Kontraindikationen einer Acetylsalicylsäure- Prophylaxe

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Literatur

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4. 4) A.K. Pedersen & G.A. FitzGerald: N.. Engl. J. Med. 311: 1211, 1984
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6. 6) The Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group: N. Engl. J. Med. 318: 262, 1988
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19. 19) R. Peto et al.: Br. Med. J. 296: 313, 1988
20. 20) H.C.S. Wallenburg et al.: Lancet 1: 1, 1986
21. 21) E. Schiff et al.: N. Engl. J. Med. 321: 351, 1989

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