Amlodipin

Synopsis

Amlodipin (Norvasc®), ein neuer Kalziumantagonist, wird zur Behandlung der Hypertonie und der koronaren Herzkrankheit empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Amlodipin gehört zur Gruppe der Dihydropyridine, deren bekanntester Vertreter Nifedipin (z.B. Adalat®) ist. Im Gegensatz zu Nifedipin ist Amlodipin gut wasserlöslich und photostabil. In Tierversuchen ergaben sich Hinweise, dass Amlodipin langsamer an die Rezeptoren gebunden wird als Nifedipin. Dadurch setzen die Wirkungen von Amlodipin allmählich und mit einer gewissen Verzögerung ein.

Die Wirkungen von Amlodipin auf Herz und Kreislauf entsprechen sonst denen von Nifedipin. Das Medikament kann somit ebenfalls als Typ II-Kalziumantagonist bezeichnet werden. Durch Blockierung des langsamen Kalziumeinstromes in die glatten Muskelzellen kommt es zu einer Vasodilatation mit Verringerung des peripheren Widerstandes. Dadurch wird der arterielle Blutdruck -- vor allem bei erhöhten Ausgangswerten -- gesenkt. Die elektrophysiologischen Veränderungen am Herzen sind vergleichsweise gering: Herzfrequenz, Überleitungszeit und Kontraktilität werden in therapeutischen Dosen wenig beeinflusst.

Pharmakokinetik

In seinem pharmakokinetischen Verhalten weist Amlodipin gegenüber den bisher erhältlichen Kalziumantagonisten einige Besonderheiten auf: Seine Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt ist gut, erfolgt aber ungewöhnlich langsam; Spitzenkonzentrationen im Plasma werden erst nach etwa acht Stunden erreicht. Der Grund für diese Verzögerung, die unabhängig von der Darreichungsform beobachtet wird, ist nicht völlig geklärt.
Die hepatische «First Pass»-Extraktion von Amlodipin ist vergleichsweise gering. Die biologische Verfügbarkeit beträgt etwa 60% und die interindividuelle Streuung relativ klein (52 bis 88%). Amlodipin wird langsam eliminiert. Die Plasmahalbwertszeit liegt im Bereich von 35 bis 45 Stunden. Der Zeitraum bis zum Erreichen eines Konzentrationsgleichgewichtes im Plasma beträgt bei einmaliger täglicher Dosierung etwa eine Woche. Der Plasmaspiegel ist dann ungefähr dreimal so hoch wie nach der ersten Dosis. Amlodipin wird in der Leber metabolisiert, seine inaktiven Abbauprodukte grösstenteils im Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde eine deutlich verlängerte Halbwertszeit gemessen. Auch bei älteren Menschen liess sich eine Tendenz zu verlangsamter Elimination beobachten. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz hingegen wurde keine signifikante Verlangsamung der Elimination gefunden.(1)

Klinische Studien

Neben grösseren placebokontrollierten Studien sind einige doppelblinde Vergleichsstudien mit Medikamenten aus anderen Substanzgruppen publiziert. Daten zu kontrollierten Vergleichen mit anderen Dihydropyridinen (z.B. mit Nifedipin) sind bisher nicht verfügbar.

Hypertonie

In einer Dosisfindungsstudie konnte bei Personen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie eine dosisabhängige Senkung des Blutdruckes nachgewiesen werden. Die besten Therapieerfolge wurden mit Dosen von 5 oder 10 mg täglich erzielt.(2)
In einer einfachblinden Studie wurde das Blutdruck-Tagesprofil mittels intraarterieller Messung registriert; unter der Einwirkung von Amlodipin und von Placebo ergaben sich parallel verlaufende Blutdruckkurven, wobei die Werte unter Amlodipin während 24 Stunden signifikant tiefer lagen.(3)

Eine weitere Arbeit dokumentiert die Wirksamkeit von Amlodipin als Zweitsubstanz in einer Kombination mit Captopril (z.B. Lopirin®).(4)

145 Hypertoniepatienten wurden doppelblind mit Amlodipin oder Hydrochlorothiazid (z.B. Esidrex®) behandelt. Die Tagesdosis wurde nach Bedarf angepasst bis maximal 10 mg Amlodipin bzw. 100 mg Hydrochlorothiazid. Nach 12 Wochen Behandlungsdauer konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede im Blutdruckverhalten der beiden Gruppen festgestellt werden. Bei jeweils etwa 60% der Patienten wurde der Therapieerfolg als genügend befunden. Bei den übrigen Patienten beider Gruppen konnte im weiteren Studienverlauf durch die Kombination der Erstsubstanz mit 50 bis 100 mg Atenolol (z.B. Tenormin®) eine vergleichbare weitere Blutdrucksenkung erzielt werden.(5)

In einer Doppelblindstudie bei 160 Patienten wurde die Blutdruckwirkung von Amlodipin, Verapamil (z.B. Isoptin ®) und Placebo verglichen. Die tägliche Dosis wurde nach Bedarf auf maximal 10 mg Amlodipin bzw. 320 mg Verapamil gesteigert; die Mehrzahl der Behandelten erhielt von der fünften Studienwoche an die maximale Dosis. Nach acht Wochen Behandlungsdauer waren die Blutdruckwerte mit beiden Medikamenten signifikant tiefer als in den Kontrollgruppen. Der diastolische Blutdruck wurde mit Amlodipin signifikant stärker als mit Verapamil gesenkt. Bei 72% der Amlodipin-Gruppe konnte er unter 90 mm Hg oder um mindestens 10 mm Hg gesenkt werden. Mit Verapamil gelang dies nur bei 48%, mit Placebo bei 33%.(6)

Zwei doppelblinde Vergleichsstudien mit Atenolol (mit 125 bzw. 197 Patienten), die praktisch identische Versuchsanordnungen aufwiesen, zeigten nach jeweils acht Behandlungswochen keine signifikanten Unterschiede bezüglich Blutdruckverhalten und Therapieerfolgen. Beide Medikamente senkten den Blutdruck bei jeweils 60 bis 70% der Behandelten auf ein befriedigendes Niveau.(7,8) In der einen Studie wurde die maximale Tagesdosis (10 mg Amlodipin bzw. 100 mg Atenolol) allerdings von mehr Patienten mit Amlodipin als von Patienten mit Atenolol benötigt; dennoch war Atenolol leicht (nicht-signifikant) überlegen.(8)

Koronare Herzkrankheit

In einem doppelblinden Vergleich mit Placebo wurde die Wirkung von Amlodipin bei 136 Patienten mit stabiler chronischer Angina pectoris untersucht. Registriert wurden das Auftreten von Beschwerden unter Belastung, die Häufigkeit der pektanginösen Attacken und der Bedarf an Nitroglycerin. Amlodipin senkte die Anfallshäufigkeit und den Nitroglycerinbedarf. Ausserdem wurde eine dosisabhängige Verbesserung der Belastbarkeit gefunden. Die Zeit bis zum Auftreten von Angina pectoris unter standardisierter Belastung war in der Gruppe, welche täglich 10 mg Amlodipin erhielt, signifikant verlängert.(9) Ähnliche Ergebnisse zeigen noch weitere, z.T. kleinere Arbeiten mit vergleichbarer Studienanordnung.

Über die klinische Wirksamkeit von Amlodipin bei vasospastischer Angina pectoris (Prinzmetal-Angina) berichtet eine vorläufige Veröffentlichung einer Studie bei 37 Patienten, die mit Amlodipin oder Placebo behandelt wurden. Unter Amlodipin wurden die Häufigkeit der Angina- pectoris-Anfälle und der Nitroglycerinbedarf vermindert. (10)

Die bisher einzige publizierte Arbeit, in der Amlodipin bei koronarer Herzkrankheit mit anderen Medikamenten verglichen wird, ist eine Vergleichsstudie mit dem Betablocker Nadolol (Corgard®). Bei 80 Patienten mit stabiler Angina pectoris reduzierten beide Substanzen die Häufigkeit von Anfällen und den Nitroglycerinbedarf. Die Verbesserung unter Belastung war nur in der Amlodipingruppe signifikant. Die Durchschnittsdosis waren dabei 7,7 mg Amlodipin bzw. 105 mg Nadolol.(11)

Unerwünschte Wirkungen

Die in den Studien am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung war das Auftreten von Beinödemen. Auch die meisten anderen beobachteten unerwünschten Wirkungen sind vom Nifedipin her bekannt und gelten als Folgen der Vasodilatation. Das Auftreten von Hitzewallungen («Flush»), Herzklopfen, Kopfschmerzen und Schwindelgefühl -- vor allem bei Therapiebeginn -- wird einer exzessiven Vasodilatation zugeschrieben. Amlodipin könnte aufgrund seines langsameren Wirkungseintrittes in dieser Beziehung besser verträglich sein als Nifedipin. Dieser mögliche Vorteil ist allerdings klinisch noch kaum dokumentiert.

Unerwünschte Wirkungen, die seltener beobachtet wurden, sind Müdigkeit, Nausea, Muskelkrämpfe und Dyspnoe. Insgesamt wurden in den kontrollierten klinischen Studien unerwünschte Wirkungen bei 20 bis 50% der Behandelten registriert, zu Therapieabbrüchen kam es in 1 bis 6%. Teilweise konnte eine Abhängigkeit von der Dosis festgestellt werden.

Gegenüber den Vergleichssubstanzen Atenolol, Nadolol, Hydrochlorothiazid und Verapamil waren die insgesamt aufgetretenen Nebenwirkungen und die Therapieabbrüche jeweils etwa gleich häufig.

Interaktionen mit anderen Medikamenten wurden bisher nicht beschrieben. Bei gesunden Probanden wurde keine Beeinflussung des Plasmaspiegels und der Ausscheidung von Digoxin gefunden. Gleichzeitige Einnahme von Cimetidin (Tagamet®) soll die Kinetik von Amlodipin nicht beeinflussen.(12)

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Amlodipin (Norvasc®) ist als Tabletten zu 5 mg und 10 mg erhältlich und kassenzulässig. Es wird für alle Indikationen eine einmalige tägliche Dosierung von initial 5 mg empfohlen; die Dosis kann bei Bedarf auf 10 mg gesteigert werden. Da die Tabletten nicht teilbar sind, ist eine Dosisanpassung nach unten (z.B. bei älteren Personen) nicht möglich. Zur Anwendung in der Schwangerschaft oder in der Stillzeit liegen zurzeit keine Daten vor.

Die Kosten für eine Behandlung mit Amlodipin belaufen sich auf monatlich Fr. 52.50 (bei 5 mg täglich) bzw. auf Fr. 86.-- (bei 10 mg täglich). Mit Nifedipin (2mal 20 mg/Tag) ergeben sich Monatskosten von Fr. 37.60 bis Fr. 55.90, je nachdem, ob das Originalpräparat oder eines der kostengünstigeren Analogpräparate verschrieben wird.

Literatur

1. 1) Burges RA, Dodd MG. Cardiovasc Drug Rev 1990; 8: 25-44
2. 2) Frick MH et al. J Int Med 1989; 225: 101-5
3. 3) Heber ME et al. Br J Clin Pharmacol 1989; 27: 359-65
4. 4) Maclean D et al. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 7): 85-8
5. 5) Burris JF et al. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 7): 98-102
6. 6) Lorimer AR et al. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 7): 89-93
7. 7) Frishman WH et al. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 7): 103-6
8. 8) De Bruijn B et al. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 7): 107-9
9. 9) Taylor SH et al. Am Heart J 1989; 118: 1133-4
10. 10) Chahine RA et al. Am Heart J 1989; 118: 1128-30
11. 11) Singh S et al. Am Heart J 1989; 118: 1137-8
12. 12) Osterloh I. Am Heart J 1989; 118: 1114-9

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