Benazepril

Synopsis

Benazepril (Cibacen®), ein weiterer ACE-Hemmer, wird zur Behandlung der arteriellen Hypertonie empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Benazepril ist ein ACE-Hemmer ohne Thiol-Gruppe. Es ist die Vorstufe («Prodrug») der biologisch wirksamen Dicarbonsäure Benazeprilsäure, zu der es nach seiner Resorption umgewandelt wird. Das Medikament hat die gleichen pharmakodynamischen Eigenschaften wie die anderen bisher bekannten ACE-Hemmer (z.B. Captopril = Lopirin®, Tensobon®, Cilazapril = Inhibace®, Enalapril = Reniten®). Alle diese Medikamente wirken bekanntlich über eine Bindung an das «Angiotensin Converting Enzyme » und hemmen so in erster Linie das Renin-Angiotensin- Aldosteron-System. Sie senken den peripheren Gefässwiderstand und den Blutdruck. Die Herzfrequenz bleibt unverändert. Die Nierendurchblutung wird erhöht, wobei die glomeruläre Filtrationsrate unverändert bleibt. Bei Herzinsuffizienz senken ACE-Hemmer die Vor- und Nachlast des Herzens; die kardiale Auswurfleistung nimmt zu.

Pharmakokinetik

Die Kinetik von Benazepril unterscheidet sich kaum vonderjenigen anderer carboxylhaltiger ACE-Hemmer (Prototyp:Enalapril).(1)
Benazepril wird nach oraler Verabreichung rasch, aberunvollständig resorbiert. Gleichzeitige Nahrungsaufnahmeverändert die biologische Verfügbarkeit nur geringfügig.Die Umwandlung zum aktiven Metaboliten erfolgthauptsächlich in der Leber. Nach Angaben des Herstellerswerden 28% einer Dosis schliesslich in Form des aktivenMetaboliten systemisch verfügbar. Dieser erreicht nach 90Minuten maximale Plasmakonzentrationen. Die klinischrelevante Halbwertszeit beträgt etwa 11 Stunden (vergleichbarz.B. mit Cilazapril oder Enalapril).
Das Medikament wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden.Wie bei anderen ACE-Hemmern nimmt dierenale Ausscheidung parallel mit der Nierenfunktion ab;bei Niereninsuffizienz sind die Plasmaspiegel deutlicherhöht. Die Rolle eines zusätzlichen Eliminationsweges(über die Galle) ist in seiner Bedeutung noch nicht klardefiniert. Die Kinetik von Benazepril ist im Alter oder beiLeberzirrhose wenig verändert.(2)

Klinische Studien

Die antihypertensive Wirksamkeit von Benazepril ist in verschiedenen Doppelblindstudien nachgewiesen worden. (3) Mehrere placebokontrollierte Studien, die bei Personen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie durchgeführt wurden, dienten der Bestimmung geeigneter Dosen und Einnahmeintervalle.

Die besten Resultate ergaben sich, wenn Benazepril zweimal täglich (alle 12 Stunden) verabreicht wurde, wie z.B. in einer grossen, vier Wochen dauernden Doppelblindstudie bei 232 Patienten gezeigt werden konnte. In dieser Studie senkten bereits Dosen von 5 mg Benazepril (= 10 mg/Tag) den diastolischen Blutdruck signifikant um 9 mm Hg. Höhere Dosen ergaben nur eine geringfügige zusätzliche Blutdrucksenkung; z.B. senkten 2mal 20 mg/Tag den diastolischen Druck um 11 mm Hg.(4)

Wurde Benazepril nur einmal pro Tag verabreicht, so ergaben sich 24 Stunden nach der Verabreichung in einzelnen Studien kein signifikanter Effekt(5) und in anderen nur, wenn die Dosis mindestens 20 mg betrug.(4) In einer kleinen Crossover-Studie allerdings konnte bei 25 Personen eine signifikante Blutdrucksenkung (um 14/9 mm Hg) mit einer täglichen Dosis von 10 mg erreicht werden. Aber auch in dieser Studie ergab sich mit einer zweimal täglichen Verabreichung (von je 10 mg) weitaus das beste Resultat, nämlich eine Blutdrucksenkung um 22/14 mm Hg.(6)

Vergleiche mit anderen Antihypertensiva sind erst wenige in den Einzelheiten publiziert worden.
Von besonderem Interesse sind natürlich Vergleiche mit anderen ACE-Hemmern. Im Vergleich mit Captopril hat sich das neue Medikament als mindestens ebenbürtiges Antihypertensivum erwiesen: 148 Hypertoniker erhielten während drei Wochen Benazepril (einmal täglich 10 mg) oder Captopril (einmal täglich 50 mg), was in beiden Gruppen zu einer Blutdrucksenkung um mindestens 15/10 mm Hg führte.(7) In einer ähnlichen Studie war die gleiche Benazeprildosis gar wirksamer als Captopril, das diesmal in einer Dosis von 2mal täglich 25 mg verabreicht wurde.(7) Ein in der gleichen Publikation rapportierter Vergleich mit Enalapril ist wenig aussagekräftig, da die Blutdruckmessung bereits zwei bis drei Stunden nach der Medikamenteneinnahme erfolgte.(7) Personen, deren diastolischer Blutdruck nach drei Wochen nicht unter 90 mm Hg gesunken war, erhielten für drei weitere Wochen zusätzlich ein Diuretikum (Hydrochlorothiazid = Esidrex® u.a., 25 mg/Tag). Die Kombination verstärkte die antihypertensive Wirkung aller geprüften ACE-Hemmer.

Benazepril ist noch mit anderen Antihypertensiva verglichen worden: In einer amerikanischen Multizenterstudie erhielten 206 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie entweder Benazepril (2, 5, 10 oder 20 mg einmal täglich) oder Hydrochlorothiazid (25 mg/Tag). Das Diuretikum und die 20-mg-Benazepril-Dosis waren etwa gleich wirksam (durchschnittliche Blutdrucksenkung um 13/8 mm Hg). Die niedrigeren Benazeprildosen ergaben dagegen im Vergleich mit Placebo keine signifikante Blutdrucksenkung. (8)

Gemäss einer Übersicht ist Benazepril ferner mit Nifedipin (Adalat® u.a.), Nitrendipin (Baypress®) und Propra nolol (Inderal® u.a.) verglichen worden und hat sich dabei in Tagesdosen von 10 bis 40 mg den Vergleichsmedikamenten als ebenbürtig gezeigt.(3)
Gemäss verschiedenen Untersuchungen weist Benazepril auch bei älteren Patienten eine gute blutdrucksenkende Wirkung auf.(9)
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz hat Benazepril nach vorläufigen Untersuchungen eine günstige Wirkung auf die kardiale Leistungsfähigkeit. Diese führte zu einer Abnahme der Symptome der Herzinsuffizienz und zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit.(3)

Unerwünschte Wirkungen

Benazepril verursacht ungefähr die gleichen unerwünschten Wirkungen wie Enalapril. In den Studien klagten die Patienten am häufigsten über Kopfschmerzen, Symptome der oberen Luftwege, Schwindel und Müdigkeit. Diese unerwünschten Wirkungen waren aber unter Placebo mit vergleichbarer Häufigkeit zu beobachten. Der Husten ist dagegen ein ACE-Hemmer-abhängiges Problem, das bei 3 bis 4% der Behandelten auftritt und auch vereinzelt zum Abbruch einer Benazepril-Behandlung führt. Brechreiz und Bauchbeschwerden sind seltener. Ganz selten sind Hautreaktionen und Geschmacksveränderungen.

Eine symptomatische Hypotonie ist bei Patienten, die Diuretika einnehmen oder aus anderen Gründen einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufweisen sowie bei Herzinsuffizienz zu befürchten. Ein vollentwickeltes angioneurotisches Ödem ist unter Benazepril bisher noch nicht beobachtet worden, in einzelnen Fällen sind aber Lippen- und Gesichtsschwellungen aufgetreten. Ein Anstieg der Kalium- und/oder Kreatininwerte im Plasma wurde bei 5% der Patienten gefunden. Bisher wurde keine akute Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit Nierenarterienstenose beobachtet. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes soll die Nierenfunktion aber überwacht werden.(10)

Interaktionen: Kaliumsparende Diuretika und Kaliumsalze können mit ACE-Hemmern zusammen eine Hyperkaliämie verursachen.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Benazepril (Cibacen®) ist als teilbare Tabletten zu 5 mg und als unteilbare Tabletten zu 10 und 20 mg erhältlich; die letzteren beiden Formen sind kassenzulässig. Anfänglich soll jeden Morgen eine Dosis von 10 mg verabreicht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 10 bis höchstens 40 mg/Tag, wobei sich mit einer zweimal täglichen Verabreichung das bessere Resultat erreichen lässt. Um eine zu starke Blutdrucksenkung zu vermeiden, werden Diuretika am besten einige Tage vor Beginn der Behandlung mit Benazepril abgesetzt. Später kann Benazepril aber vorteilhaft mit Diuretika kombiniert werden. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance unter 30 ml/min und bei Herzinsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 5 mg/Tag und eine Maximaldosis von 10 mg/Tag empfohlen. Benazepril ist wie andere ACE-Hemmer in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte sogleich abgesetzt werden, wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird. In der Muttermilch behandelter Frauen finden sich nur belanglose Mengen von Benazepril.
Benazepril ist teuer: bei Verwendung einer grossen Originalpackung kostet eine Behandlung mit täglich 20 mg Fr. 73.90 pro Monat, mit 20 mg Enalapril Fr. 55.70 oder mit 5 mg Cilazapril Fr. 56.30.

Literatur

1. 1) Ritzmann P. pharma-kritik 1990; 12: 85-8
2. 2) Kelly JG, O’Malley K. Clin Pharmacokin 1990; 19: 177-96
3. 3) Balfour JA, Goa KL. Drugs 1991; 42: 511-39
4. 4) Bellet M et al. J Hypertens 1990; 8 (Suppl 4): 43-8
5. 5) Weinberger MH et al. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 608-17
6. 6) Guyene TT et al. J Hypertens 1989; 7: 1005-12
7. 7) Bellet M et al. in Brunner HR et al. (eds): Benazepril: profile of a new ACE inhibitor. International Congress and Symposium Series. London: Royal Society of Medicine Services, 1990; 166: 99-109
8. 8) Moser M et al. Clin Pharmacol Ther 1991; 49: 322-9
9. 9) Smith WM, Gomez JH. Clin Cardiol 1991; 14 (Suppl 4): IV79-82
10. 10) MacNab M, Mallows S. Clin Cardiol 1991; 14 (Suppl 4): IV33-7

Standpunkte und Meinungen

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