Nisoldipin

Synopsis

Nisoldipin (Syscor^®, Syscor^® CC), ein Kalziumantagonist, wird zur Behandlung der Hypertonie und der koronaren Herzkrankheit empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Nisoldipin ist ein Kalziumantagonist der Dihydropyridin-Gruppe, der sich lediglich durch eine Seitenkette von Nifedipin (Adalat^® u.a.) unterscheidet. Dihydropyridine hemmen den Einstrom von Kalziumionen in die Zellen der glatten Muskulatur und des Myokards. Wie mehrere andere Dihydropyridine hat Nisoldipin eine selektive Wirkung auf die Muskelzellen der Gefässe und beeinflusst das Myokard viel weniger. So bewirkt das Medikament eine Dilatation der peripheren Widerstandsgefässe und der Koronararterien; seine negativ inotrope Wirkung am Herzen ist gering.(1)
Bei den Nisoldipin-Kernmanteltabletten («coat core», Nisoldipin CC) sind 80% der Wirksubstanz in einer äusseren, hydrophilen Polymermatrix eingebettet und die restlichen 20% im inneren, rascher löslichen Kern enthalten.

Pharmakokinetik

Nicht-retardiertes Nisoldipin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, die Resorption der Retardform (Kernmanteltabletten, Nisoldipin CC) erfolgt langsam, über 6 bis 12 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Nisoldipin beträgt nur 4% bis 8% (Nisoldipin CC: durchschnittlich 5%), da die Substanz bereits in der Dünndarmmukosa und in der Leber präsystemisch metabolisiert wird. Es finden sich grosse interindividuelle Unterschiede in der Bioverfügbarkeit; bei älteren Leuten ist die Fläche unter der Kurve (AUC) doppelt bis dreimal so gross wie bei jungen.(2) Wird die Retardform mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit zusammen eingenommen, ergeben sich stark erhöhte Spitzenspiegel, die AUC wird jedoch kaum beeinflusst. Mit Grapefruitsaft zusammen steigen nicht nur die Plasmaspiegel rascher und höher, sondern es finden sich auch etwa doppelt so hohe AUC-Werte wie nach der Einnahme der gleichen Dosis mit Wasser.(3)
In der Leber wird das Medikament durch Zytochrom P450 (CYP3A4) in mehrere Metaboliten abgebaut, von denen nur einer eine relativ geringfügige blutdrucksenkende Wirkung hat. Die Ausscheidung der Metaboliten und einer kleinen Menge des unveränderten Medikaments erfolgt zum grössten Teil über die Niere. Die Plasmahalbwertszeit wird auf 10 bis 12 Stunden geschätzt, variiert aber interindividuell stark.

Klinische Studien

Mehrere Tausend Personen wurden in klinischen Studien mit Nisoldipin in der gewöhnlichen Form oder mit Nisoldipin-Kernmanteltabletten behandelt. Neuere Untersuchungen wurden praktisch nur noch mit der Retardform durchgeführt.

Arterielle Hypertonie
Nicht-retardiertes Nisoldipin ist gemäss den vorhandenen Publikationen in verhältnismässig wenigen Doppelblindstudien untersucht worden.(4) In einer randomisierten Studie wurden 171 Personen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie entweder einmal täglich mit 10 bis 20 mg Nisoldipin oder zweimal täglich mit 20 bis 40 mg Nifedipin (Adalat^® u.a.) behandelt. Nach einem Jahr war das Behandlungsziel, diastolische Blutdruckwerte von höchstens 90 mm Hg zu erzielen, unter Nisoldipin bei 73% und unter Nifedipin bei 81% der Behandelten erreicht (ein Teil der Patienten erhielt zusätzlich einen Betablocker).(5) Noch andere, kleinere Studien liessen vermuten, dass sich mit einer täglichen Dosis eine genügende blutdrucksenkende Wirkung liesse. Dies liess sich aber in weiteren Studien nicht bestätigen; intraarterielle Messungen ergaben, dass die blutdrucksenkende Wirkung ohne Retardierung nur etwa acht Stunden anhält.(6)
In einer doppelblinden Crossover-Studie wurde nicht-retardiertes Nisoldipin (10 mg/Tablette) mit Hydrochlorothiazid/Amilorid (25/2,5 mg, z.B. Moduretic^® mite) verglichen: 32 Personen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie erhielten diese Medikamente einmal oder zweimal täglich. Unter zwei täglichen Dosen wurden bessere Resultate erreicht; das Diuretikum war signifikant wirksamer als Nisoldipin.(7)
Die Retardform von Nisoldipin ist nun auch in grösseren Studien untersucht worden, in denen die Blutdruckmessungen konsequent 23 bis 24 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurden:
In einer Doppelblindstudie wurde Nisoldipin CC mit Placebo verglichen: 206 Personen mit leichter oder mittelschwerer Hypertonie (diastolischer Blutdruck zwischen 95 und 114 mm Hg) erhielten während 6 Wochen entweder Placebo oder einmal täglich Nisoldipin CC in einer Dosis von 10, 20 oder 30 mg. Am Ende der Studie war der Blutdruck unter Placebo praktisch unverändert und in den aktiv behandelten Gruppen durchschnittlich ungefähr um die folgenden Werte gesenkt: 8/6 mm Hg (10 mg/Tag), 17/9 mm Hg (20 mg/Tag) und 15/10 mm Hg (30 mg/Tag). Zum Teil erfolgten 24-Stunden-Blutdruckmessungen. Diese zeigten, dass alle Nisoldipin-Dosen während des gesamten Dosierungsintervalls zu einer deutlichen Blutdrucksenkung führten. Die Herzfrequenz wurde von keiner der drei Nisoldipin-Dosen signifikant beeinflusst.(8) In einer Doppelblindstudie bei 230 Personen mit leichter oder mittelschwerer Hypertonie wurde Nisoldipin CC in einer Initialdosis von 10 mg pro Tag oder Atenolol (Tenormin^® u.a.) in einer initialen Dosis von 50 mg pro Tag verabreicht. Zu Beginn der Studie betrugen die durchschnttlichen Blutdruckwerte in beiden Gruppen 166/102 mm Hg. Wenn der Blutdruck nicht zufriedenstellend gesenkt wurde, so konnten die Dosen beider Medikamente erhöht werden. Nach achtwöchiger Behandlung hatten in beiden Gruppen je 69% der Patienten auf die Behandlung angesprochen (mittlere Senkung des diastolischen Blutdrucks um 14 mm Hg). Die Nisoldipin-Dosis musste bei bei 38% der Behandelten auf 20 mg und bei 21% gar auf 40 mg erhöht werden; dagegen war nur bei 25% der mit Atenolol Behandelten eine Dosisteigerung (auf 100 mg) notwendig.(9)
In anderen Studien ist Nisoldipin CC mit Diuretika, Amlodipin (Norvasc^®), Verapamil (Isoptin^® u.a.), Enalapril (Reniten^®) und Lisinopril (Prinil^®, Zestril^®) verglichen worden und hat sich dabei in Dosen von 10 bis 40 mg/Tag als ähnlich wirksam wie übliche Dosen der Vergleichssubstanzen erwiesen.(3) Gemäss vorläufigen Daten ist Nisoldipin CC auch erfolgreich in Kombination mit Atenolol oder Lisinopril verwendet worden.(3)

Koronare Herzkrankheit
Nicht-retardiertes Nisoldipin wurde zur Behandlung von Angina pectoris fast nur in kleinen Studien untersucht.(10) Erwähnenswert ist eine Doppelblindstudie, bei der 178 Personen mit einer stabilen Angina pectoris während fünf Wochen entweder mit Placebo oder Nisoldipin (ein- oder zweimal täglich 10 mg oder einmal täglich 20 mg) behandelt wurden. Zum Zeitpunkt der maximalen Plasmaspiegel ergab sich unter Nisoldipin eine erhöhte Arbeitstoleranz und eine Verzögerung des Auftretens einr 1-mm-Senkung der ST-Strecke. Im Vergleich mit Placebo fand sich jedoch keine Verbesserung 12 bzw. 24 Stunden nach Nisoldipingabe; auch der Nitroglycerin-Bedarf und die Zahl der Anfälle wurden nicht reduziert.(11) Nisoldipin CC (die Retardform) wurde ebenfalls doppelblind gegen Placebo getestet. 284 Personen mit den klinischen Symptomen einer koronaren Herzkrankheit und entsprechenden Manifestationen im Belastungs-EKG erhielten Placebo oder einmal täglich Nisoldipin (20, 40 oder 60 mg/Tag). Nach zweiwöchiger Behandlung wurde 4-8 Stunden («peak» und vor der nächsten Medikamenteneinnahme («through») eine Ergometrie durchgeführt. Im Vergleich mit Placebo führten die Dosen von 20 und von 60 mg sowohl bei den «peak»- als auch bei den «through»-Messungen zu einer praktisch identischen Verlängerung der Belastungsdauer um etwa 34 Sekunden. Auch das Auftreten einer ST-Senkung und von pektanginösen Beschwerden wurde günstig beeinflusst. Unter 40 mg Nisoldipin CC liess sich kein Unterschied zu Placebo nachweisen.(12)
In einer multizentrischen Doppelblindstudie wurden 542 Personen 7-10 Tage nach einem Herzinfarkt entweder mit 20, 30 oder 40 mg Nisoldipin CC pro Tag (Dosiserhöhung jeweils nach 10 Tagen, wenn die bestehende Dosis problemlos vertragen wurde) oder Placebo behandelt. Sie hatten eine linksventrikuläre Auswurffraktion zwischen 25 und 50%, jedoch keine Herzinsuffizienz. Antiarrhythmika, Diuretika, Acetylsalicylsäure, Betablocker, ACE-Hemmer oder langwirkende Nitrate wurden in der Placebo- und in der Nisoldipin-Gruppe gleich häufig eingenommen. Nach 6, 12 und 24 Wochen wurde eine Fahrradergometrie und eine Doppler-Echokardiographie durchgeführt. Verglichen mit Placebo führte die aktive Behandlung nicht zu einer erhöhten Arbeitstoleranz. Weder die klinischen Zeichen der Leistungsfähigkeit noch die Belastungsdauer wurden durch Nisoldipin verbessert. Echokardiographisch konnte unter Nisoldipin eine Verbesserung der diastolischen Funktion des linken Ventrikels festgestellt werden. Placebo- und Verum-Gruppe unterschieden sich am Ende der Studie auch hinsichtlich Mortalität, Reinfarktrate oder Angina pectoris nicht.(13)
Gemäss einem vorläufigen Bericht hat sich Nisoldipin CC in neueren Doppelblindstudien bei Angina pectoris ungefähr gleich wirksam wie übliche Dosen von Diltiazem (Dilzem^® u.a.) und Amlodipin (Norvasc^®) gezeigt: 40 mg Nisoldipin brachten bezüglich Belastungsdauer und Verzögerung der ST-Senkung den gleichen Effekt wie 240 mg Diltiazem oder 10 mg Amlodipin.(14)

Unerwünschte Wirkungen

Grundsätzlich entspricht das Nebenwirkungsspektrum von Nisoldipin demjenigen anderer Dihydropyridine; eine Beschleunigung der Herzfrequenz ist jedoch selten. Die praktisch wichtigsten Probleme sind die Kopfschmerzen (bei fast einen Fünftel aller Behandelten) und periphere Ödeme (7-15%). Diese beiden Symptome sind dosisabhängig. Auch Schwindel wird häufig geklagt, etwas seltener sind Hitzewallungen, Herzklopfen, Brechreiz/Erbrechen und Parästhesien.Plosker Im Vergleich mit anderen Antihypertensiva (Nicht-Dihydropyridinen) verursacht Nisoldipin gesamthaft mehr Nebenwirkungen und führt auch häufiger zum Abbruch der Behandlung.(3)

Interaktionen
Die Biotransformation von Nisoldipin kann von Medikamenten beeinflusst werden, die vom gleichen Zytochrom (CYP3A4) metabolisiert werden. Phenytoin (Epanutin^® u.a.) reduziert die Bioverfügbarkeit von Nisoldipin stark. Cimetidin (Tagamet^® u.a.) und Grapefruitsaft hemmen die Biotransformation von Nisoldipin (erhöhte Spiegel). Rifampicin (Rimactan^® u.a.) beschleunigt möglicherweise den Nisoldipin-Abbau. Die gleichzeitige Einnahme von stark fetthaltigen Nahrungsmitteln zu Nisoldipin CC kann ebenfalls zu erhöhten Konzentrationen führen.

Dosierung/Verabreichung/Kosten

Nisoldipin (Syscor^®) ist als Tabletten zu 5 mg und 10 mg erhältlich, die Kernmanteltabletten (Syscor^® CC) mit 10 mg und 20 mg Wirksubstanz. Das Medikament ist in der Schweiz kassenzulässig. Die Behandlung soll mit täglich 10 mg Nisoldipin beginnen; die Dosis kann allmählich bis auf 40 mg/Tag gesteigert werden. Bei älteren Leuten und bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion ist dabei besondere Vorsicht angezeigt. (In den USA ist nur die Hypertonie, nicht aber die Angina pectoris als Indikation zugelassen.)
Nisoldipin sollte nicht mit einer Mahlzeit oder mit Grapefruitsaft zusammen eingenommen werden. Nisoldipin soll während der Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
Eine Behandlung mit täglich 20 mg Nisoldipin CC verursacht monatliche Kosten von 55 Franken (Verwendung der grössten Packung), ungefähr gleich viel wie eine Behandlung mit Amlodipin (5 mg/Tag).

Literatur

1. 1) Godfraind T et al. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl 5): S34-41
2. 2) Baksi AK et al. Br J Clin Pharmacol 1991; 31: 367-70
3. 3) Plosker GL, Faulds D. Drugs 1996; 52: 232-53
4. 4) Mitchell J et al. J Clin Pharmacol 1993; 33: 46-52
5. 5) Rosenfeld JB, Zabludowski J. J Clin Pharmacol 1989; 29: 1013-6
6. 6) Brigden G et al. Eur J Clin Pharmacol 1989; 37: 551-4
7. 7) Daniels AR, Opie LH. Am J Cardiol 1987; 60: 703-7
8. 8) Opie LH et al. Am J Hypertens 1997; 10: 250-60
9. 9) Murray TS. Br J Clin Pract 1996; 50: 368-71
10. 10) Friedel HA, Sorkin EM. Drugs 1988; 36: 682-731
11. 11) Frishman WH, Heiman M. Am J Cardiol 1991; 68: 1004-9
12. 12) Glasser SP et al. J Clin Pharmacol 1995; 35: 780-4
13. 13) The DEFIANT-II Research Group. Eur Heart J 1997; 18: 31-40
14. 14) Melcher A et al. Cardiology 1997; 88 (Suppl 1): 17-23

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