Therapie von Hautmykosen

Update

In den rund zehn Jahren, seit pharma-kritik eine Übersicht zur Behandlung der Hautmykosen veröffentlicht hat, ist es zu einem bedeutsamen Wandel der Therapie gekommen. Am klinischen Bild der Pilzerkrankungen der Haut hat sich jedoch kaum etwas geändert. Im Zusammenhang mit AIDS oder bei immunsupprimierten Personen werden allerdings vermehrt ungewöhnlich ausgedehnte Formen beobachtet. Hautmykosen gehören zu den häufigsten Infektionskrankheiten des Menschen. Neben der kosmetischen Beeinträchtigung verursachen sie Juckreiz, manchmal auch Schmerzen; sie sind auch nicht selten Eintrittspforten für schwere bakterielle Infekte. Irreversible Alopezien infolge von Hautmykosen sind dagegen selten.
Als Erreger von Dermatomykosen kommen Dermatophyten (Fadenpilze) der Trichophyton-, Epidermophyton- und Microsporum- Arten, Hefen und Opportunisten wie Schimmelpilze und Aspergillen in Frage. Nach wie vor gilt, dass Hautmykosen grundsätzlich nur spezifisch behandelt werden sollen, wenn ein adäquater Pilznachweis vorliegt. Dafür genügt in vielen Fällen der mikroskopische Nachweis von Pilzfäden mit Septierungen, Verzweigungen und parallelen Zellwänden. Ob vor einer längeren systemischen Therapie ein kultureller Pilz- Nachweis erfolgen soll, wird nicht einheitlich beurteilt.(1)
Im folgenden wird zunächst eine Übersicht zu den heute am häufigsten verwendeten lokal und systemisch anwendbaren Antimykotika angeboten. Zwei Medikamenten, die bisher in dieser Zeitschrift nicht ausführlicher besprochen worden sind - Amorolfin und Itraconazol -, sind spezielle Abschnitte gewidmet. Einzelheiten zu anderen Antimykotika finden sich in früheren Artikeln.(2,3) Abschliessend folgen Empfehlungen zum praktischen Vorgehen

Azole

Man unterscheidet Imidazole, die fast nur lokal verwendet werden, und Triazole, die sowohl lokal als auch systemisch verabreicht werden. (Terconazol [Gyno-Terazol^®] wird ausschliesslich zur Behandlung vulvovaginaler Mykosen empfohlen.) In Tabelle 1 sind die für eine Lokaltherapie geeigneten Präparate zusammengestellt. Azole sind gegen Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze sowie gegen Gram-positive Bakterien wirksam. Sie binden sich an das Zytochrom-P-450-System der Pilze und hemmen so deren Ergosterolsynthese, was zu Defekten in der Zellmembran führt. Da sie sich auch an die menschlichen (hepatischen) Zytochrome binden, sind systemisch verabreichte Azole eine wichtige Ursache von Arzneimittel-Interaktionen (siehe unten).
In der Dermatologie spielen vor allem die lokal anwendbaren Imidazole eine Rolle, da sie sich gut zur Behandlung der häufigen interdigitalen Tinea pedis eignen. Auch Ketoconazol (Nizoral^®) wird heute vorwiegend lokal appliziert, insbesondere als Shampoo und Crème bei seborrhoischer Dermatitis. Für die systemische Therapie ist Ketoconazol heute weitgehend von besser verträglichen Substanzen abgelöst worden. Fluconazol (Diflucan^®) hat bisher für die Behandlung oberflächlicher Fadenpilzerkrankungen wenig Bedeutung erlangt. Dieses Medikament ist dagegen bei Schleimhautkandidosen hochwirksam und gelangt z.B. bei immungeschwächten Personen (bei denen das gleiche Medikament vor allem für Systemmykosen wichtig ist) zum Einsatz. Itraconazol (Sporanox^®) ist dagegen auch bei Haut- und Nagelmykosen dokumentiert, welche durch Faden- oder Hefepilze verursacht werden.

Itraconazol
Itraconazol wird heute in erster Linie zur Behandlung von Haut- und Nagelmykosen sowie bei grossflächigen Dermatomykosen und bei Tinea lamellosa sicca verwendet. Ausserdem eignet es sich bei Kandidosen des Mund/Rachen- sowie des Vulvovaginalbereichs. Es handelt sich um ein Triazol mit einem sehr breiten antimykotischen Spektrum,(4,5) das auch bei Aspergillose, Histoplasmose, Sporotrichose, Parakokzidioidomykose, Chromomykose und Blastomykose in Betracht gezogen werden kann.
Die Pharmakokinetik von Itraconazol zeichnet sich durch mehrere Besonderheiten aus: Das Medikament wird gastrointestinal wesentlich besser resorbiert, wenn es mit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wird. Seine Plasmahalbwertszeit beträgt ein bis zwei Tage; bei der Verabreichung von 200 mg täglich wird erst nach etwa drei Wochen ein Fliessgleichgewicht des Plasmaspiegels erreicht. Im Gewebe können oft weit höhere Spiegel als im Plasma nachgewiesen werden. In Finger- und Zehennägeln finden sich noch sechs Monate nach einer Itraconazolbehandlung therapeutische Konzentrationen.(6) Itraconazol gelangt praktisch nicht in den zerebrospinalen Liquor. Das Medikament wird in der Leber vorwiegend durch das Zytochrom P450 3A4 metabolisiert; die meisten Metaboliten sind inaktiv. Die Ausscheidung erfolgt über den Stuhl und den Urin.
In klinische Studienist gezeigt worden, dass orales Itraconazol in einer Dosis von 100 mg/Tag bei Hautmykosen (verschiedenen Tinea-Formen) ähnlich wirksam ist wie Griseofulvin (Fulcin^®), 500 mg/Tag).(7) Im Vergleich mit Terbinafin (Lamisil^®, 250 mg/Tag) dagegen erreicht Itraconazol bei Dermatophytosen nicht immer gleich gute Resultate.(8,9)
Bei Nagelmykosen ist Itraconazol in verschiedenen Studien während drei Monaten in einer Dosis von 200 mg/Tag gegeben worden. Die mit diesem Verfahren erreichten Resultate sind recht unterschiedlich: in einzelnen Studien ergab sich eine hohe Erfolgsrate (Heilung in 70 bis 80%),(10) in anderen wurden nur wenige geheilt.(11) Auch mit einer intermittierenden Behandlung (dreimal je 1 Woche Behandlung mit 400 mg/Tag, jeweils im Abstand von einem Monat) können bei Finger- oder Zehennagelmykosen Heilungsraten von 70 bis 80% erreicht werden.(12) Eine grosse, 12 Wochen dauernde Doppelblindstudie, in der Itraconazol (200 mg/Tag) bei Zehennagelmykose mit Terbinafin (250 mg/Tag) verglichen wurde, ergab jedoch für Itraconazol nur eine Heilungsrate von 63%, während mit Terbinafin in 81% eine Heilung erreicht wurde.(13)
Bei vulvovaginaler Kandidose hat sich Itraconazol in einer Dosis von 400 mg (gegeben innerhalb von 24 Stunden) als ähnlich wirksam erwiesen wie eine lokale (vaginale) Behandlung mit einem Imidazol. Itraconazol kann auch bei chronischer mukokutaner Kandidose wirksam sein.
Zur Wirksamkeit von Itraconazol bei systemischen Mykosen sind zahlreiche Berichte zu Einzelfällen oder kleinen Serien veröffentlicht worden. Das Medikament ist von der FDA namentlich zur Behandlung der Aspergillose, der Blastomykose und der Histoplasmose zugelassen.
Unerwünschte Wirkungen: Itraconazol verursacht gelegentlich Brechreiz und Bauchbeschwerden, Kopfschmerzen, Schwindel oder Müdigkeit. Auch ein allergisches Exanthem oder ein Ödem kann auftreten. Über Einzelfälle von Hepatitis, Hypokaliämie, Gynäkomastie und Impotenz ist berichtet worden. In der Schwangerschaft ist Itraconazol kontraindiziert.
Interaktionen infolge der Einwirkung auf das Zytochrom P450 3A4 sind nicht selten. Die wichtigsten dieser Interaktionen sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Einzelne davon, z.B. Herzrhythmusstörungen (Torsades de pointes) bei gleichzeitiger Verabreichung von Itraconazol und Terfenadin (Teldane^®) können lebensgefährlich sein.
In der Schweiz ist Itraconazol unter dem Namen Sporanox^® als Kapseln zu 100 mg erhältlich. Die Dosierung beträgt in der Regel 100 mg (bei Nagelmykosen 200 mg) täglich; die Behandlungsdauer ist von der Art der Mykose abhängig.

Für die dermatologische Lokaltherapie geeignete Imidazol-Präparate

Für die dermatologische Lokaltherapie geeignete Imidazol-Präparate

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Wichtige Interaktionen von Itraconazol (Auswahl)

Wichtige Interaktionen von Itraconazol (Auswahl)

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Allylamine

Naftifin (Exoderil^®) war der erste Vertreter einer neuen Substanzklasse, den Allylaminen. Heute ist dieses (nur lokal anwendbare) Medikament in der Schweiz nicht mehr im Handel; es ist von einem Nachfolgepräparat, Terbinafin (Lamisil^®) verdrängt worden. Allylamine hemmen die Squalen-Epoxidase, was (wie bei den Azolen) zu einer Störung der Ergosterol-Biosynthese führt. Im Gegensatz zu den Azolen wirken sie aber kaum auf das Zytochrom-P450-System ein.
Terbinafin (Lamisil^®) wird in erster Linie oral verwendet und hat sich innerhalb weniger Jahre gegen ältere Medikamente durchgesetzt. Dieses fungizide Medikament wurde 1992 in pharma-kritik besprochen.(3) Seither sind einige weitere Studien veröffentlicht worden, die im wesentlichen die Bedeutung von Terbinafin als oralem Standard- Antimykotikum bestätigen:
Im Vergleich mit Griseofulvin (500 bis 1000 mg/Tag, während einem Jahr) ist Terbinafin (250 mg/Tag, während 16 bis 24 Wochen) langfristig bei Zehennagelmykosen hochsignifikant wirksamer.(14,15) Auch bei Fingernagelmykosen und bei Tinea corporis und Tinea cruris hat Terbinafin deutlich bessere Resultate als Griseofulvin ergeben.
Auch der Vergleich mit Itraconazol bei verschiedenen Hautmykosen fällt meistens zu Gunsten von Terbinafin aus. Die oben erwähnte grosse Studie bei Zehennagelmykosen kann als repräsentatives Beispiel gelten.(13) Bei Kindern ist die Anwendung von Terbinafin in mehreren Ländern noch nicht zulässig. Die pädiatrische Anwendung ist jedoch (z.B. bei Tinea capitis) als eindeutig wirksam dokumentiert.(16)
Terbinafin ist jetzt auch als einprozentige Crème erhältlich; gemäss einigen Studien soll sich damit z.B. bei Tinea pedis innerhalb einer Woche ein Effekt erreichen lassen, der mit Imidazolsalben in vier Wochen nur knapp realisiert werden kann.(17)
Orales Terbinafin verursacht bei etwa 3% der Behandelten Hautreaktionen aller Art (Exantheme sowie Urtikaria, Erythema multiforme, Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse u.a.) und ähnlich häufig auch gastrointestinale Beschwerden (Brechreiz, Bauchbeschwerden, Durchfall). Etwa 1% der Patienten klagen über Geschmackstörungen. Das Medikament kann vereinzelt auch Leberschäden, Angioödeme und Arthralgien hervorrufen.

Morpholine

Das bisher einzige Morpholin ist das lokal anwendbare Amorolfin (Loceryl^®). Seine Wirkung beruht auf der Hemmung von zwei Enzymen, was ebenfalls zu einer Störung der Ergosterolsynthese und der Pilzwandstruktur führt.

Amorolfin
Amorolfin ist ein Antimykotikum, das gegen die Mehrzahl der humanpathogenen Pilze fungistatisch wirksam ist.(18)
Perkutan gelangen höchstens 10% einer als Crème auf der Haut applizierten Amorolfindosis in den systemischen Kreislauf. Wenn das Medikament in Form eines Nagellacks aufgetragen wird, dringt es gemäss Versuchen in vitro in therapeutisch wirksamen Konzentrationen in die Nagelplatte und das Nagelbett ein. Im Plasma lassen sich auch nach längerer Lokalbehandlung keine messbaren Amorolfinspiegel nachweisen.
Nach dem heutigen Wissensstand eignet sich Amorolfin in erster Linie zur Behandlung von Nagelmykosen. Leider sind aber bisher keine randomisierten Studien veröffentlicht worden, die einen Vergleich zwischen Amorolfin-Nagellack und anderen Behandlungsmethoden erlaubten. Eine Übersicht berichtet über offene Multizenterstudien, die etwa 450 Patienten mit leichten Formen von Nagelmykose (weniger als 80% der Nageloberfläche betroffen, Matrix und Lunula frei) umfassten. In diesen Studien wurde bei etwa der Hälfte der von Fingernagelmykosen und bei rund 40% der von Zehennagelmykosen Betroffenen mit Amorolfin eine Heilung erreicht. Fünfprozentiger Amorolfin-Nagellack wurde in der Regel so lange einmal wöchentlich aufgetragen, bis eine Besserung erreicht war (d.h. etwa ein Jahr lang); das Resultat wurde drei Monate nach Abschluss der Behandlung beurteilt.(18)
Amorolfin wurde bei verschiedenen Formen von Tinea doppelblind gegen ein lokal appliziertes Imidazolin (Bifonazol, in der Schweiz nicht im Handel) geprüft: 232 Patienten wurden einmal täglich mit einer von drei Amorolfin-Crèmen (0,125%, 0,25% oder 0,5%) oder mit Bifonazol-Crème (1%) behandelt. Alle vier Salben ergaben ähnliche Resultate, d.h. Heilungsraten im Bereich von 90%.(19) Das Medikament ist auch in Form von Ovula bei vaginaler Kandidose mit Clotrimazol (z.B. Fungotox^®) verglichen worden und hat sich dabei als ähnlich wirksam erwiesen. Unerwünschte Wirkungen des Amorolfin-Nagellacks wie Brennen, Rötung, Schmerzen im Applikationsbereich sind selten. Die Crème verursacht etwas häufiger Nebenwirkungen, nämlich bei etwa 5% der Patienten (Kontaktekzeme mit Juckreiz, Brennen, Schuppung u.ä.).
In der Schweiz sind unter dem Namen Loceryl^® ein Nagellack (5%) und eine Crème (0,25%) erhältlich. Der Nagellack soll einmal wöchentlich, die Crème einmal täglich appliziert werden, bis die Läsionen abgeheilt sind.

Polyen-Antibiotika

Amphotericin B (Ampho-Moronal^®, Fungizone^®) und Nystatin (z.B. Mycostatin^®) binden sich an Sterole und führen so zu einer Veränderung der Permeabilität der Zellwand. Empfindlich sind in erster Linie Hefe- und einige Schimmelpilze, Dermatophyten werden nicht beeinflusst. Nystatin kann statt Imidazolen bei kutanen Kandidosen verwendet werden. Eine wichtigere Rolle spielen die Polyen-Antibiotika bei Mundsoor und bei intestinalen Hefemykosen.

Andere Antimykotika

Unter den übrigen Antimykotika ist das bereits mehrfach als oral verabreichbare Referenzsubstanz erwähnte Griseofulvin heute von untergeordneter Bedeutung. Einige Kliniker verwenden es noch, wenn sie z.B. eine Tinea capitis bei einem Kind nicht mit einem der neueren Antimykotika behandeln wollen. Die Verträglichkeit von Griseofulvin wird im allgemeinen als relativ gut bezeichnet; es ist aber bei Nagelmykosen in der Regel ungenügend wirksam. Erst neuerdings ist ein Griseofulvin- Pumpspray (Grisol^®) zur lokalen Behandlung der Tinea pedis verfügbar.
Es gibt ferner einige lokal anwendbare Antimykotika, die sich nicht in die grossen Gruppen einordnen lassen. Von den Thiokarbanaten ist in der Schweiz Tolnaftat nur noch in Kombinationspräparaten enthalten. Ciclopiroxolamin (Batrafen^®) ist ein Pyridon, dessen antimykotische Aktivität derjenigen der Imidazole ähnlich ist. Diese Medikamente haben heute eine vergleichsweise geringe Bedeutung. Die Undecylensäure wird praktisch nicht mehr gebraucht.

Praktisches Vorgehen

Tinea capitis und Tinea barbae
Diese beiden Tinea-Formen werden systemisch behandelt, da sich mit einer lokalen Therapie keine genügenden Wirkstoffkonzentrationen in den Haarfollikeln erreichen lassen. Pilzkulturen (von ausgezupften Haaren) sind diagnostisch sinnvoll; Familienangehörige sollten ebenfalls untersucht werden.
Mit Terbinafin (250 mg/Tag; Kinder: eine halbe bis 1 Tablette zu 125 mg) soll während vier Wochen behandelt werden. Eine Griseofulvin-Behandlung (500 bis 1000 mg/Tag) muss meistens drei bis vier Monate dauern. Viele Fachleute bezeichnen Griseofulvin heute noch als Mittel der Wahl zur Behandlung einer Tinea capitis bei Kindern (10 mg/kg/Tag).(1) Auch bei der neuerdings öfter beobachteten, aus Südeuropa oder Nordafrika importierten Mikrosporie wirken Griseofulvin oder Fluconazol (1,25 mg/kg/Tag) besser als Terbinafin oder Itraconazol.

Tinea corporis und Tinea faciei
Oft genügt bei Tinea corporis oder Tinea faciei eine Lokalbehandlung mit einer Imidazolcrème (eine Woche über die klinische Heilung hinaus) oder mit Terbinafincrème. Letztere kann auch nur ganz kurzfristig (1-2 Wochen) angewandt werden, wobei das Resultat aber erst nach weiteren 1-2 Wochen beurteilt werden kann.(1) Bei grossflächigen, multilokulären Formen oder wenn die Lokalbehandlung nicht genügt, kann systemisch behandelt werden; zwei Wochen genügen in der Regel.

Tinea inguinalis
Bei Tinea inguinalis ist die lokale Hygiene wichtig (Haut trocken halten; keine enge Unterwäsche). Geeignet sind besonders Imidazol-Crèmepasten oder Terbinafincrème wie bei Tinea corporis. Imidazolcrèmen sind auch bei Erythrasma wirksam und sollten daher bei Verdacht auf diese Erkrankung vorgezogen werden. Bei ausgedehnter Mykose kann auch systemisch, z.B. während zwei Wochen mit Terbinafin (250 mg/Tag) oder Itraconazol (100 mg/Tag) behandelt werden.

Tinea pedis
Auch hier ist die lokale Hygiene (Socken, eventuell Schuhe wechseln, Zehenzwischenräume trockenhalten) wichtig. Die interdigitale Tinea kann in der Regel gut lokal mit Imidazolen behandelt werden. Bei einem typischen unkomplizierten Befund genügt die Applikation einer Imidazolsalbe oder -crèmepaste (z.B. Clotrimazol). Liegt eine Superinfektion vor, so sind neben lokalen Massnahmen (Imidazol-haltige Fusspuder, antimykotische Fussbäder) eventuell systemisch Antibiotika notwendig. Bei schweren Fällen von vesikulopustulöser plantarer Tinea kann systemisch mit Terbinafin behandelt werden. Mykosen vom Mokassin- Typ (Pilzkultur durchführen!) sprechen kaum auf eine Lokaltherapie an; geeignet ist Terbinafin per os (250 mg/Tag für 2 bis 4 Wochen) oder allenfalls Griseofulvin.

Palmare Tinea
Eine palmare Tinea wird ähnlich wie eine Mokassin-Tinea, d.h. meistens oral behandelt.

Nagelmykosen
Bevor eine Nagelmykose spezifisch behandelt wird, muss die Diagnose mittels Kultur oder Direktpräparat sichergestellt werden.
Zehennagelmykosen sollten in der Regel nur dann behandelt werden, wenn die betroffene Person tatsächlich unter dem Problem leidet und eine Behandlung wünscht.(1) Ausnahmen von dieser Regel betreffen Personen, die wegen Diabetes, schwerer peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder Immunsuppression einem erhöhten Infektrisiko ausgesetzt sind. Anderseits ist gerade bei Patienten, deren Grundkrankheit nicht beseitigt werden kann, die Rückfallgefahr besonders gross.
Sind nur einzelne Zehennägel betroffen und das Nagelbett nicht erkrankt (Lunula frei), so kann eine lokale Therapie mit Amorolfin-Nagellack versucht werden. Diese Behandlung muss einmal wöchentlich während eines Jahres durchgeführt werden, bringt aber höchstens bei etwa 50% der Betroffenen den gewünschten Erfolg.
Wenn mehrere Zehennägel und auch das Nagelbett erkrankt sind, so ist eine orale Behandlung indiziert. Diese wird heute am besten mit Terbinafin (250 mg/Tag, während 12 Wochen) durchgeführt. Als Alternative kommt Itraconazol (200 mg/Tag, während 3 Monaten) in Frage. Die Itraconazol-Behandlung ist wesentlich teurer (1287 Franken) als die Terbinafin-Behandlung (490 Franken). Eine intermittierende Itraconazol-Behandlung, drei Monate hintereinander jeweils während einer Woche (400 mg/Tag), ist kostengünstiger (rund 650 Franken) als die kontinuierliche Therapie, aber weniger gut dokumentiert. Da eine länger als vierwöchige Itraconazol-Behandlung monatliche Kontrollen der Leberfunktion erfordert, sind zudem die Kosten der Laboruntersuchungen zu berücksichtigen.
Fingernagelmykosen können während sechs Monaten einmal wöchentlich mit Amorolfin-Nagellack behandelt werden, sofern das Nagelbett nicht betroffen ist. Sonst empfiehlt sich eine systemische Therapie wie bei Zehennagelmykosen, jedoch nur während sechs Wochen.

Pityriasis versicolor
Die Pityriasis versicolor kann in der Regel lokal behandelt werden; dabei ist allerdings mit einer erheblichen Versagerquote zu rechnen. Als Shampoo stehen Selendisulfid (z.B. Selsun^®) und Econazol (Pevaryl^®) zur Verfügung. Man kann aber auch mit einer Imidazol- oder Terbinafin-Crème behandeln. Die Patienten müssen wissen, dass die Pigmentveränderungen trotz erfolgreicher Therapie mehrere Monate bestehen bleiben. Bei hartnäckigen Formen kann eine orale Stosstherapie versucht werden: Man gibt zunächst einmal z.B. 400 mg Ketoconazol; etwa zwei Stunden später sollen sich die Behandelten körperlich so anstrengen, dass sie zum Schwitzen kommen und dann nochmals eine Stunde später duschen. Dieses Verfahren soll nach einer Woche wiederholt werden. Alternativ ist auch eine kontinuierliche orale Azolbehandlung während zwei Wochen möglich.

Soor
Kutane Kandidosen werden in der Regel während 2 bis 4 Wochen lokal mit einem Imidazolpräparat oder mit Nystatin behandelt. Zur Behandlung oraler Kandidosen eignen sich z.B. Miconazol-Mundgel (Daktarin^®) oder Amphotericin-B-Lutschtabletten oder - Suspension (Ampho-Moronal^®). Auch die Triazole Fluconazol (Diflucan^®) und Itraconazol (Sporanox^®) sind gut wirksam. Die vulvovaginale Kandidose kann lokal mit Imidazol-Ovula und -Salben oder mit einer oralen Triazol-Eintagestherapie (Fluconazol, Itraconazol) erfolgreich behandelt werden.

Literatur

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