Dorzolamid

Synopsis

Dorzolamid (Trusopt^® 2%) ist der erste Karboanhydrasehemmer, der in Form von Augentropfen zur Glaukombehandlung verwendet werden kann.

Chemie/Pharmakologie

Dorzolamid, ein Methylthienothiopyran-2-Sulfonamid, hat verschiedene Eigenschaften, die eine lokale Applikation am Auge ermöglichen: es ist in Lösungen stabil, weist eine hohe Wasserlöslichkeit auf und ist zudem soweit lipophil, dass es in die Kornea einzudringen vermag.(1) Karboanhydrasehemmer binden sich an die Karboanhydrase, ein Enzym, das unter anderem in den Epithelzellen der proximalen Nierentubuli und im Ziliarkörper des Auges vorkommt. Im Auge ist die Karboanhydrase für die Bildung von grossen Mengen HCO₃- im Kammerwasser verantwortlich. Dorzolamid im speziellen bindet sich hochspezifisch an die Karboanhydrase (Isoenzym II) im Ziliarkörper. Dies führt zu einer Abnahme der Kammerwassersekretion und so zur Senkung des intraokulären Druckes.(2)

Pharmakokinetik

Am Auge wird die maximale Wirkung innerhalb von etwa 2 Stunden nach der Applikation erreicht; die Wirkung dauert rund 8 Stunden an.
Wie von anderen Augentropfen wird auch von Dorzolamid-Augentropfen eine gewisse Menge in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Nach üblichen Augentropfen-Dosen sind die Plasmakonzentrationen jedoch so niedrig, dass das Medikament im Plasma nicht nachgewiesen werden kann. Im Vollblut dagegen kann Dorzolamid und sein aktiver Metabolit (Desethyldorzolamid, vermutlich in der Leber gebildet) innerhalb von 1 bis 3 Tagen in maximalen Konzentrationen gemessen werden.(3) Dies beruht auf der Tatsache, dass Dorzolamid und Metabolit an die Karboanhydrase der Erythrozyten gebunden werden. Die Halbwertszeit der beiden Wirkstoffe und damit auch der Hemmung der Erythrozyten-Karboanhydrase beträgt ungefähr 4 Monate.(3) Die Ausscheidung erfolgt langsam mit dem Urin.

Klinische Studien

Die bisher publizierten klinischen Studien zeigen, dass Dorzolamid den intraokulären Druck ähnlich gut wie lokal applizierte Beta-blocker zu senken vermag. Mit Acetazolamid (Diamox^®), dem seit vielen Jahren verfügbaren systemisch wirkenden Karboanhydrasehemmer, ist Dorzolamid bisher offenbar nicht verglichen worden. Auch Vergleiche mit anderen lokal wirksamen Mitteln wie Pilocarpin (z.B. Isopto- Carpine^®) oder Dipivefrin (z.B. Diopine^®) liegen bisher nicht vor.
In einer 4 Wochen dauernden Doppelblindstudie ist Dorzolamid bei 48 Personen mit Weitwinkelglaukom bzw. erhöhtem intraokulärem Druck (Werte über 22 mm Hg) mit Placebo verglichen worden. Die Patienten erhielten 3mal täglich entweder einen Tropfen zweiprozentige Dorzolamid-Augentropfen oder einen Tropfen einer Placebolösung in jedes Auge. Am Ende der Studie fand sich bei den mit Dorzolamid Behandelten eine signifikante Senkung des intraokulären Drucks. Am Morgen (vor der Applikation der Augentropfen) war der Druck gegenüber den Werten vor der Studie um 13% gesenkt. Zwei Stunden nach der Anwendung der Dorzolamid-Augentropfen wurde der maximale Effekt beobachtet: vor der Studie betrug der Druck 26,8 mm Hg, nach vier Wochen nur noch 21,8 mm Hg (eine Senkung um 18%). Mit Placebo ergab sich nur eine geringfügige Senkung.(4)
Eine grosse, multizentrische Doppelblindstudie diente dem Vergleich von Dorzolamid mit Timolol (Timoptic^®) und Betaxolol (Betoptic^®): 523 Personen mit einem intraokulären Druck von mindestens 23 mm Hg erhielten eines der drei Medikamente zuerst als Monotherapie und zwar dreimal täglich 2%ige Dorzolamid-Augentropfen oder zweimal täglich 0,5%ige Timolol- Augentropfen oder zweimal täglich 0,5%ige Betaxolol-Augentropfen. Diejenigen Personen, die mit Betablocker-Augentropfen behandelt wurden, erhielten zusätzlich am Mittag Placebo-Augentropfen. Nur wenn sich der Augeninnendruck mit der Monotherapie nicht genügend senken liess, wurde ein zweites Medikament (je nach Gruppe entweder Timolol- oder Dorzolamid-Augentropfen) hinzugefügt. 58% aller Patienten, die Dorzolamid erhielten, konnten während eines Jahres mit dem Karboanhydrasehemmer allein erfolgreich behandelt werden. In den beiden Betablocker-Gruppen betrug die Erfolgsrate der Monotherapie 61% (Betaxolol) und 68% (Timolol). Timolol war durchschnittlich signifikant wirksamer als Dorzolamid und Betaxolol. Während mit Betaxolol 8 Stunden nach der Morgendosis eine Drucksenkung von 15% erreicht wurde, betrug die Senkung mit Dorzolamid 17% und mit Timolol 20%. Wurde Dorzolamid der Betablocker-Behandlung hinzugefügt, so liess sich eine zusätzliche Drucksenkung von etwa 15% erreichen.(5)

Unerwünschte Wirkungen

Häufig - bei etwa einem Viertel der Behandelten - verursacht Dorzolamid einen bitteren Geschmack im Mund gleich nach dem Einträufeln des Medikamentes. Etwa 12% der Patienten klagen über Brennen in den Augen. Zwischen 6 und 10% berichten über verschwommenes Sehen, Tränen, Juckreiz, Fremdkörper-Gefühl oder Stechen der Augen sowie über unangenehme Empfindungen im Bereich der Augenlider. Seltener wird über Kopfschmerzen, Übelkeit, Photophobie oder trockene Augen geklagt. Etwa 3% der Behandelten brechen die Behandlung ab, insbesondere wegen Konjunktivitis oder Lidreaktionen.
Bisher nicht beobachtet wurden die für den systemischen Karboanhydrasehemmer Acetazolamid charakteristischen Störungen des Säure-Basen- und des Elektrolythaushalts. Auch sind noch keine sulfonamidtypischen Blut- oder Hautveränderungen rapportiert worden. Solche lassen sich aber vorläufig nicht mit Sicherheit ausschliessen. Unbekannt ist ausserdem, wie sich Dorzolamid langfristig auf das Hornhautendothel auswirkt.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Unter der Bezeichnung Trusopt^® werden zweiprozentige, leicht visköse Dorzolamid-Augentropfen verkauft, die bis anhin nicht kassenzulässig sind. Die Augentropfen enthalten als Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid, das sich in weichen Kontaktlinsen anreichern kann.
Wird das Medikament als Monotherapie verwendet, so soll in jedes betroffene Auge dreimal täglich ein Tropfen gegeben werden. In Kombination mit Betablocker-Augentropfen genügt es, Dorzolamid zweimal täglich zu geben. Dorzolamid ist bei Personen mit Sulfonamid-Allergie kontraindiziert.
Die Sicherheit des Medikamentes in der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen; im Tierversuch wurden ungünstige Effekte auf den Feten beobachtet.
Eine Tropfflasche zu 5 ml kostet Fr. 30.50. Im Vergleich mit Timolol-Augentropfen, die meistens zweimal täglich in einer Konzentration von 0,25% gegeben werden und Fr. 25.85 für 5 ml kosten, ist Dorzolamid (3mal täglich verabreicht) fast 80% teurer.

Literatur

1. 1) Serle JB. Drugs Aging 1994; 5: 156-70
2. 2) Maren TH. J Glaucoma 1995; 4: 49-62
3. 3) Biollaz J et al. Eur J Clin Pharmacol 1995; 47: 453-60
4. 4) Wilkerson M et al. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1343-50
5. 5) Strahlman E et al. Arch Ophthalmol 1995; 113: 1009-16

Standpunkte und Meinungen

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