Triptane zur Behandlung von Migräneanfällen

Die Pathogenese der Migräne ist noch nicht vollständig geklärt. Man nimmt an, dass eine gestörte Balance im serotoninergen System ein pathogenetischer Faktor ist, der über eine Dysregulation im trigemino-vaskulären System zur Entstehung der Symptomatik beiträgt.

Triptane sind chemisch mit Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) verwandt. Sie binden sich an bestimmte Subtypen des 5-HT1-Rezeptors, die vor allem in zerebralen und extrazerebralen hirnversorgenden Gefässen sowie im Ganglion trigeminale vorkommen. Ihre Wirkung kommt dabei wahrscheinlich durch eine Vasokonstriktion von lokal erweiterten hirnversorgenden Gefässen und durch die Hemmung der perivaskulären aseptischen Entzündung von Dura-Gefässen zustande. Da die entsprechenden Rezeptorsubtypen auch in den Koronararterien vorkommen, können Triptane auch dort zu einer Gefässverengung führen.

Während die verschiedenen Substanzen einen weitgehend identischen Wirkungsmechanismus zeigen, unterscheiden sie sich deutlich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften.

Eine hohe Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Sumatriptan (6 mg) in bezug auf die Verminderung der Kopfschmerzen und der Migräne-assoziierten Symptome zeigte sich bereits in früheren Studien. Neuere Untersuchungen bestätigten im wesentlichen diese Resultate: bereits eine Stunde nach subkutaner Injektion von 6 mg Sumatriptan besserten sich die Kopfschmerzen bei 56 bis 71% der Behandelten, nach Placebo bei 8 bis 32%.(3,4,5)

Mit Dihydroergotamin (z.B. Dihydergot®, 1 mg) wurde Sumatriptan (6 mg) in einer Doppelblindstudie bei 295 Personen verglichen.(6)
Während Sumatriptan initial stärker zur Besserung der Kopfschmerzen führte, zeigte sich nach 4 Stunden kein Wirkungsunterschied mehr (85% Besserung nach Dihydroergotamin gegenüber 83% nach Sumatriptan). Der Effekt des Ergotderivates auf die Kopfschmerzen hielt länger an. Zu einem Wiederauftreten von Kopfschmerzen kam es bei 45% der mit Sumatriptan Behandelten, in der mit Dihydroergotamin behandelten Gruppe waren es nur 18%. Allerdings wurde in der letzteren Gruppe wegen des geringen initialen Ansprechens doppelt so häufig eine zweite Dosis verabreicht. Übelkeit und Erbrechen traten nach Dihydroergotamin häufiger auf, Thoraxschmerzen waren nach Sumatriptaninjektion etwa 6mal häufiger und betrafen etwa 6% der mit Sumatriptan Behandelten.

Orale Verabreichung

In der grössten doppelblind geführten Dosisfindungsstudie erhielten 1003 Personen 25, 50 bzw. 100 mg Sumatriptan oder Placebo zur Behandlung einer schweren oder mittelschweren Migräne-Attacke.(7) Schon nach einer Stunde waren alle Sumatriptan-Dosen signifikant wirksamer als Placebo. Vier Stunden nach Gabe von 50 mg Sumatriptan zeigten 77% der Behandelten eine Milderung der Kopfschmerzen, 55% waren schmerzfrei (Placebo 39% und 25%). Während die 100-mg-Dosis ähnlich wirksam war, hatte die 25-mg-Dosis eine geringere Wirkung. Innerhalb von 24 Stunden nach erfolgreicher Behandlung traten dosisunabhängig bei 30 bis 35% aller mit Sumatriptan oder Placebo behandelten Frauen und Männer erneut Kopfschmerzen auf.(7)

Wie bereits in der früheren Ausgabe von pharma-kritik beschrieben, führte orales Sumatriptan im Vergleich mit einer Ergotamin/Coffein-Kombination (z.B. Cafergot®) zu einem schnelleren Wirkungseintritt und einer besseren Linderung der Begleitsymptomatik, die Rückfallrate war aber höher.

Bei 385 Personen wurde Sumatriptan (100 mg per os) in der Akutbehandlung der Migräne mit einem Kombinationspräparat (Migpriv®) verglichen, das 1620 mg Lysin-Acetylsalicylat (entsprechend 900 mg Acetylsalicylsäure) und 10 mg Metoclopramid enthält. Hinsichtlich der Schmerzlinderung bei der ersten Migräneattacke ergab sich kein signifikanter Unterschied. Bei der Behandlung einer zweiten Attacke zeigte sich eine Überlegenheit von Sumatriptan bei einer abnehmenden Wirksamkeit der Kombination, wobei die Differenz aber nicht statistisch signifikant wurde.(8) Der zeitliche Abstand der beiden behandelten Anfälle ist nicht bekannt. Druckgefühl oder Schmerzen im Brustkorb traten im Gegensatz zu Sumatriptan unter der Kombinationstherapie nicht auf.

Bei einem Vergleich von Sumatriptan (100 mg) mit Tolfenaminsäure (200 mg, Clotam®) waren beide Arzneimittel wirksamer als Placebo, im direkten Vergleich gab es keine Unterschiede.(9)

Intranasale Verabreichung

In zwei doppelblinden Dosisfindungsstudien wurden insgesamt 455 Personen mit 1 bis 40 mg Sumatriptan intranasal behandelt. Eine signifikante Linderung der Kopfschmerzen ergab sich mit einer Dosis von 10 mg oder mehr; 20 mg waren am wirksamsten. Zwei Stunden nach Applikation von 20 mg waren die Kopfschmerzen durchschnittich bei etwa 76% der Behandelten gebessert, nach Placebo nur bei 38%. Die Wirkung begann schon etwa 15 Minuten nach der Verabreichung.(10)

Rektale Verarbreichung

Die Wirksamkeit von Suppositorien (25 mg oder 12,5 mg) wurde bei 184 Personen im Vergleich zu Placebo untersucht. Beide Dosen führten zu einer signifikant besseren Schmerzlinderung als Placebo, 25 mg waren wirksamer als die kleinere Dosis (68% und 47% gegenüber 25% bei Placebo). Die Begleitsymptomatik wurde in einem ähnlichen Ausmass gebessert.(11)

Nach oraler Aufnahme werden etwa zwei Drittel der verabreichten Dosis im Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit liegt bei gesunden Probanden bei durchschnittlich 40%, bei Frauen ist sie im Mittel 25% höher als bei Männern. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2 bis 3 Stunden erreicht.(12) Die Metabolisierung erfolgt hepatisch, Hauptabbauprodukt ist der pharmakologisch inaktive Indolessigsäuremetabolit, der wahrscheinlich in Analogie zu Sumatriptan durch oxidativen Abbau über die MAO-A entsteht. Von den drei bekannten Metaboliten zeigt nur der N-Monomethyl-Metabolit agonistische Aktivität an 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren, wobei die maximale Plasmakonzentration aber nur etwa 40% derer der Muttersubstanz erreicht.(12)
Mehr als 60% werden über die Niere ausgeschieden, weniger als 10% in unveränderter Form. Etwa 30% einer Dosis finden sich weitgehend unverändert im Stuhl. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass Zolmitriptan die Blut-Hirn-Schranke zu durchqueren vermag.

Wirksamkeit

In einer Placebo-kontrollierten Dosisfindungsstudie bei etwa 1000 Personen waren alle Dosierungen von 1 bis 10 mg Zolmitriptan 2 und 4 Stunden nach Verabreichung wirksamer als Placebo. Die Dosis von 2,5 mg zeigte den stärksten schmerzlindernden Effekt, höhere Dosen verursachten mehr unerwünschte Wirkungen, ohne dass sie die Kopfschmerzen günstiger beeinflussten.(13)

In einer weiteren Doppelblindstudie behandelten rund 300 Patientinnen und Patienten einen mittelschweren bis schweren Migräneanfall mit Zolmitriptan (2,5 mg per os) oder mit Placebo. Die Wirkung setzte innerhalb einer Stunde nach Verabreichung von Zolmitriptan ein. Vier Stunden nach Medikamenteneinnahme berichteten 70% der Behandelten über eine Schmerzlinderung (Placebo 37%), bei zwei Dritteln hielt der Effekt über 24 Stunden an (Placebo 24%). Zu einem Rückfall kam es nach Zolmitriptan bei 22%, nach Placebo bei 30%. Die Begleitsymptome wurden in einem ähnlichen Ausmass beeinflusst wie die Kopfschmerzen.(14)

Gemäss einer bisher erst als Abstract publizierten placebokontrollierten Doppelblindstudie ist orales Zolmitriptan in einer Dosis von 5 mg ähnlich wirksam wie 100 mg Sumatriptan per os. 877 Personen behandelten einen mittelschweren oder schweren Migräneanfall. Beide aktiven Medikamente führten innerhalb von 4 Stunden in ähnlichem Ausmass zu einer Linderung der Schmerzen; da auch in der Placebogruppe eine hohe Ansprechrate erreicht wurde, war der Unterschied zu Placebo aber trotz der hohen Dosen statistisch nicht signifikant.(12)

Sumatriptan und möglicherweise auch Zolmitriptan werden über die Monoaminoxidase-A (MAO-A) metabolisiert, eine Therapie mit Sumatriptan oder Zolmitriptan darf deshalb frühestens zwei Wochen nach Absetzen eines MAO-Hemmers begonnen werden. Wegen möglicher bedrohlicher Vasospasmen ist eine Kombination von Triptanen mit Ergotderivaten nicht zulässig. Zu berücksichtigen ist dabei, dass die Gefässwirkung von Ergotamin bis zu 24 Stunden anhalten kann. Auch die Gabe mit Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern wie Fluoxetin (Fluctine® u.a.) kann zur Verstärkung serotoninerger Effekte führen; in einzelnen Fällen kam es bei gleichzeitiger Einnahme mit Sumatriptan zu Schwäche, Hyperreflexie und Koordinationsstörungen.

Triptane eignen sich zur Behandlung von schweren Migräneanfällen; Sumatriptan ist auch zur Akuttherapie von «Cluster Headaches» zugelassen. Zur prophylaktischen Migränebehandlung und zur Behandlung von hemiplegischer, ophthalmoplegischer oder Basilaris-Migräne sind sie nicht geeignet.

Triptane sind kontraindiziert bei Patienten mit Hypertonie und lokalen oder systemischen Gefässerkrankungen. Wegen fehlender Erfahrungen bzw. unzureichender Dokumentation wird eine Anwendung bei Kindern und älteren Menschen (über 65), sowie während der Schwangerschaft und der Stillzeit nicht empfohlen.

Subkutan wird Sumatriptan mit einem speziellen Pen in einer Dosis von 6 mg gegeben, die innerhalb von 24 Stunden höchstens einmal wiederholt werden darf. Die für die orale Verabreichung empfohlene initiale Dosis beträgt 25 bis 50 mg (innerhalb von 24 Stunden maximal 200 mg). Die mit dem Nasalspray verabreichte Dosis beträgt in der Regel 20 mg (höchstens 40 mg/Tag) und rektal werden 25 mg (höchstens 50 mg/Tag) verabreicht.

Naratriptan und Zolmitriptan werden in einer Dosis von 2,5 mg gegeben. Bei wiederholter Gabe sollte eine Tages-Höchstdosis von 5 mg (Naratriptan) bzw. 7,5 mg (Zolmitriptan) nicht überschritten werden.

Die Fachleute sind sich einig, dass die Triptane für viele, die von schweren Migräneanfällen betroffen sind, gesamthaft einen spürbaren Fortschritt darstellen. Es handelt sich aber, wie oben ausgeführt, keineswegs um ganz problemlose Medikamente. Zudem sind die Triptane sehr teuer: Während z.B. eine Dosis (Migpriv®) knapp 3 Franken kostet, muss für Naratriptan oder Zolmitriptan mit dem Vierfachen, für orales Sumatriptan (50 mg) mit dem Fünffachen, für eine Sumatriptan-Injektion (6 mg) gar mit dem Zwanzigfachen gerechnet werden.

In den verschiedenen Studien war die Zahl derjenigen, die auch mit Placebo einen Behandlungserfolg erreichten, sehr variabel. Es kann jedoch angenommen werden, dass mittelschwere bis schwere Migräneanfälle innerhalb von zwei bis vier Stunden in 20 bis 40% auf eine Placebotherapie gut ansprechen. Demgegenüber ergeben nicht-injizierte Triptan-Präparate eine Erfolgsrate im Bereich von 50 bis 70%. Dieses Resultat wird in der Regel innerhalb von zwei Stunden erreicht, mit Naratriptan innerhalb von vier Stunden. Am wirksamsten ist die Sumatriptan-Injektion, die bei rund 80% aller Behandelten innerhalb von zwei Stunden zu einer Besserung führt. Mit anderen Worten: von 10 Personen, die mit einem Triptan behandelt werden, profitieren 3 bis 5 von der Behandlung mehr als von einer Placebotherapie. Problematisch ist, dass die Kopfschmerzen bei verhältnismässig vielen Behandelten einige Stunden nach der Triptanverabreichung (aber auch nach Placebo) erneut auftreten.