Lyme-Borreliose

Update

In der 1990 in dieser Zeitschrift veröffentlichten Übersicht zur Lyme-Borreliose war zu lesen, dass Einigkeit darüber bestehe, dass jedes klinische Stadium der Lyme-Borreliose antibiotisch behandelt werden soll. Gleichzeitig wurde konstatiert, dass die Wirksamkeit der einzelnen Antibiotika bei den verschiedenen Manifestationsformen und Stadien der Erkrankung kontrovers beurteilt werde.(1)
Anhand neuerer Daten soll hier eine aktualisierte Übersicht zur Therapie der Lyme-Borreliose gegeben werden.

Erreger und Überträger

Ursprünglich alle als Borrelia burgdorferi bezeichnet, werden heute drei in unseren Breiten wichtige Erreger der Lyme-Borreliose unterschieden. B. burgdorferi im engeren Sinne kommen in Nordamerika und Europa, B. afzelii und B. garinii in Europa und Asien vor. Dies erklärt auch die Unterschiede in der klinischen Manifestation der Borreliose in Europa und in den USA. Reservoir und Überträger sind infizierte Zecken (in Europa Ixodes ricinus). Am häufigsten sind Zecken im Nymphenstadium für eine Übertragung verantwortlich. Das Risiko für eine Borrelien-Infektion steigt mit der Dauer der Blutmahlzeit nach 48 bis 72 Stunden deutlich an.(lit)

Die Krankheit

Das Erythema migrans an der Stichstelle ist die häufigste Manifestation einer Lyme-Borreliose. Es zeigt sich typischerweise 7 bis 10 Tage nach einem Zeckenstich und breitet sich innerhalb von Tagen bis Wochen aus. Die Läsion kann als kreisrundes, sich ausbreitendes anuläres Erythem oder als erythematöse Scheibe imponieren. Sie ist meistens schmerzlos. Manchmal treten Fieber und andere Allgemeinsymptome auf.(2,4) Eine weitere Manifestation ist ein Borrelien-Lymphozytom (Lymphadenosis benigna cutis). Es tritt vor allem bei Kindern und Jugendlichen meistens am Ohrläppchen oder an den Mamillen als rötlich-livide Schwellung auf.

Unter dem Begriff einer frühen disseminierten Lyme-Borreliose werden Erkrankungen mit multiplen Erythemen, schwereren Allgemeinsymptomen oder Befall von anderen Organen als der Haut zusammengefasst. Zu ihnen zählen auch die kardiale Lyme-Borreliose mit atrioventrikulären Überleitungsstörungen und die akuten Neuroborreliosen. Diese erscheinen unter dem Bild einer lymphozytären Meningitis, Meningoradikulitis mit radikulären Schmerzen (Bannwarth-Syndrom), Meningoenzephalitis oder als Fazialis- und andere periphere Paresen.(2)

Zu den Spätmanifestationen gehört die Lyme-Arthritis, die in Europa relativ selten ist. Einige Monate nach einem Erythema migrans treten typischerweise intermittierende Synovitiden von grossen Gelenken (vor allem der Kniegelenke) auf. Chronische Verläufe auch nach antibiotischer Behandlung, vermutlich als Ausdruck eines Autoimmun-Prozesses, sind belegt.(2) Ebenfalls späte Manifestationen sind die nur in Europa beobachtete (durch B. afzelii verursachte) Acrodermatitis chronica atrophicans und chronische Neuroborreliosen, die als Polyneuropathien oder als Enzephalitiden mit Spastizität und kognitiver Beeinträchtigung in Erscheinung treten.(2,4)

Nach einer Lyme-Borreliose werden z.T. bleibende Allgemeinsymptome wie Müdigkeit oder Konzentrationsschwäche beobachtet. Dabei wird von einem sogenannten Post-Lyme-Syndrom, einem "Chronic Fatigue Syndrome" oder einer Fibromyalgie gesprochen. Die Interpretation ist schwierig und die Symptome können nicht einfach einer chronischen Infektion zugeschrieben werden. In einer amerikanischen Fall-Kontroll-Studie waren Beschwerden nach antibiotisch behandelten Lyme-Borreliosen nicht häufiger als in einer Vergleichspopulation.(lit)

Diagnose

Ein Erythema migrans wird klinisch diagnostiziert, wenn eine typische Läsion vorliegt. Antikörper lassen sich in diesem Stadium bei weniger als 50% der Betroffenen nachweisen. Der Nachweis des Erregers oder von spezifischen Antikörpern - zum Beispiel mittels einem "enzyme linked immunosorbent assay" (ELISA) - wird hingegen gefordert für die Diagnose einer disseminierten Lyme-Borreliose. Ein positiver ELISA-Befund soll mit einem Immunoblot-Nachweis bestätigt werden. Spezifische Antikörper (auch IgM-Antikörper) können auch "Narben" einer früheren Infektion ohne Krankheitswert darstellen. Bei einer Lyme-Arthritis findet sich häufig ein hoher Antikörpertiter. Als diagnostisch gilt auch eine signifikante Titerzunahme oder -abnahme. In Zweifelsfällen kann ein direkter Nachweis des Erregers die Diagnose klären. Für die Diagnose einer Borrelien-Meningitis wird der Nachweis von spezifischen Antikörpern im Liquor gefordert.(lit)

Welches Antibiotikum?

Erythema migrans

In aktuellen Leitlinien werden übereinstimmend Doxycyclin (Original Vibramycin®) und Amoxicillin (Original Clamoxyl®), für 14 bis 21 Tage oral verabreicht, als Mittel der ersten Wahl genannt.(4,7) Doxycyclin kann täglich einmal (200 mg) oder zweimal (je 100 mg), Amoxicillin zweimal (je 1000 mg) oder dreimal (je 500 mg) gegeben werden. Die Empfehlungen stützen sich auf Studien, in denen die beiden Medikamente miteinander oder mit anderen Antibiotika verglichen wurden.(1,8) Cefuroxim-Axetil (Zinat®, 2mal täglich 500 mg) war in randomisierten einfachblinden Studien ähnlich wirksam,(9,10,11) verursacht aber höhere Kosten. Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V, z.B. Fenoxypen®) zeigte sich in verschiedenen Studien als anderen Antibiotika ebenbürtig(11,12) und wird deshalb von einigen Autoren nach wie vor als ein Mittel der ersten Wahl angesehen.(1,4) Weniger wirksam war in einer frühen Studie Erythromycin. In einer grossen Doppelblindstudie war Azithromycin (Zithromax®, 1mal täglich 500 mg für 7 Tage) weniger gut wirksam als Amoxicillin (3mal täglich 500 mg für 20 Tage); zudem waren Spätmanifestationen der Borreliose unter Azithromycin signifikant häufiger (16% gegenüber 4%).(13) Makrolide gelten bei der Lyme-Borreliose höchstens als Mittel der dritten Wahl.(7)

Durchfall ist wohl die häufigste unerwünschte Wirkung einer Antibiotikabehandlung und ist unter allen empfohlenen Mitteln möglich. Auch die Jarisch-Herxheimer-Reaktion, eine Allgemeinreaktion kurz nach Therapiebeginn, wird unter allen Antibiotika beobachtet. Doxycyclin kann ferner eine Photosensibilisierung verursachen.(8) Wegen möglicher Zahnverfärbungen ist Doxycyclin wie alle Tetrazykline bei Kindern unter 12 Jahren und bei Schwangeren kontraindiziert. Die wichtigste Kontraindikation für Amoxicillin ist eine Penicillinallergie.

Disseminierte Lyme-Borreliose

In einer offenen randomisierten Studie wurde spezifisch die Behandlung einer disseminierten Lyme-Borreliose mit einem Erythema migrans und zusätzlichen Manifestationen untersucht. Berücksichtigt wurden Personen mit multiplen Hautläsionen, Fazialisparese bzw. Radikulitis von weniger als 3 Monaten Dauer (jedoch ohne Meningitis), kardialer Beteiligung (AV-Block) oder einer Arthritis grosser Gelenke. 140 Personen wurden mit Ceftriaxon (Rocephin®, 2 g/Tag iv während 14 Tagen) oder Doxycyclin (2mal täglich 100 mg per os, während 21 Tagen) behandelt. Beide Behandlungen führten in etwa 85% zu einer vollständigen klinischen Heilung. Residuelle Symptome (meist Arthralgien) waren 9 Monate später in der Ceftriaxon-Gruppe noch bei 27%, in der Doxycyclin-Gruppe bei 14% vorhanden (Unterschied nicht signifikant).(14)

In Studien bei Neuroborreliosen wurden vornehmlich intravenöse Antibiotika eingesetzt. Dokumentiert sind Benzylpenicillin (Penicillin G, 6mal täglich 4 Mio E iv über 14 Tage) und Cephalosporine der dritten Generation: Ceftriaxon (1 oder 2mal täglich 2 g iv) sowie Cefotaxim (Claforan®, 3mal täglich 2 g iv). Ein Vorteil der einen oder anderen Substanz bezüglich des klinischen Verlaufes konnte bisher nicht belegt werden.(1,2,7)

Dass orale Antibiotika auch zum Ziel führen können, zeigte eine schwedische Studie bei 54 Personen mit einer Neuroborreliose. Doxycyclin (1mal 200 mg/Tag per os, während 14 Tagen) führte zu einem gleich guten klinischen Resultat wie eine gleich lange dauernde Behandlung mit Penicillin G (4mal täglich 5 Mio. E iv). Bei allen Behandelten trat eine Besserung ein, je 1 Patient in beiden Gruppen wurde wegen persistierenden Schmerzen ein zweites Mal antibiotisch behandelt.(15)

Nicht gezielt untersucht wurde die Behandlung von Fazialisparesen. Eine orale Behandlung wie beim Erythema migrans wird empfohlen, um weiteren Manifestationen vorzubeugen. Vor allem bei Kindern kann es sich dabei auch um eine wenig symptomatische Meningoenzephalitis handeln. Bei kardialer Lyme-Borreliose wird - ebenfalls ohne durch randomisierte Studien erhärtet zu sein - bei erst- oder zweitgradigem AV-Block eine orale Behandlung, bei drittgradiger Blockierung hingegen eine parenterale Behandlung empfohlen.(lit)

Späte Manifestationen

Bei der Lyme-Arthritis wurden in älteren Studien sowohl Doxycyclin und Amoxicillin oral wie auch Penicillin G und Ceftriaxon intravenös als wirksam beurteilt.(1,7) Neuere Studien und direkte Vergleiche zwischen oraler und parenteraler Therapie liegen nicht vor. Wegen der besseren Verträglichkeit und der geringeren Kosten wird von amerikanischen Autoren die orale Behandlung für 21 bis 28 Tage als erste Wahl angegeben. Einer parenteralen Therapie soll der Vorzug gegeben werden, wenn zusätzlich neurologische Symptome vorhanden sind.(2,7) Mit unbefriedigenden Resultaten ist zu rechnen, wenn zu kurz (nur 14 Tage lang) behandelt wird.(16)

Bei persistierenden Symptomen oder Rückfällen ist zunächst mit einer erneuten Behandlung zurückzuhalten. Nicht selten liegt eine Fehldiagnose vor; zudem ist zu beachten, dass die Heilungszeit bei einer späten Lyme-Borreliose durchschnittlich ein Jahr beansprucht. Eine erneute Antibiotikatherapie sollte daher erst in Betracht gezogen werden, wenn die Diagnose zweifelsfrei gesichert ist und im Verlauf von 6 Monaten keinerlei Besserung eingetreten ist.

Es muss nicht notwendigerweise eine Resistenz auf das verwendete Antibiotikum vorliegen; möglicherweise war die Dauer oder die Dosierung der ersten Behandlung nicht genügend. Ein zweiter Therapie-Zyklus erfolgt in der Regel dennoch besser mit einem anderen, intravenös verabreichten Antibiotikum. Bei persistierenden Gelenkbeschwerden wird darüber hinaus eine symptomatische Behandlung empfohlen.(7)

Verlässliche Studien fehlen auch für die Behandlung von chronischen Lyme-Borreliosen. Bei der Acrodermatitis chronica atrophicans soll während 21 bis 28 Tagen oral behandelt werden. Eine intravenöse Behandlung (während 14 bis 21 Tagen) ist indiziert, wenn Arthritiden und neurologische Komplikationen vorliegen.(4) Bei den meisten Kranken mit chronischen Neuroborreliosen führten in unkontrollierten Studien 14- bis 30tägige Behandlungen mit Ceftriaxon oder Cefotaxim zu einer Besserung.(7)

Zwei neue Studien waren der Frage gewidmet, ob eine zweite antibiotische Behandlung sinnvoll ist, wenn unspezifische Beschwerden persistieren. 129 Personen mit Müdigkeit, Schmerzen des Bewegungsapparates, Dysästhesien oder neurokognitiven Symptomen nach einer Lyme-Borreliose erhielten nach dem Zufall Placebo oder täglich 2 g Ceftriaxon iv (für 30 Tage), gefolgt von täglich 200 mg Doxycyclin per os für weitere 60 Tage. Die antibiotische Behandlung zeigte keinen Einfluss auf den weiteren Verlauf. Unter den Antibiotika wurde aber bei einer Person eine Lungenembolie und bei einer eine gastro-intestinale Blutung beobachtet.(17)

Eine Synopsis der verschiedenen therapeutischen Optionen findet sich in Tabelle 1.





Impfung

Seit 1998 ist in den USA ein Impfstoff zur aktiven Immunisierung gegen B. burgdorferi auf dem Markt. Es handelt sich um ein gentechnisch produziertes Oberflächenantigen ("Outer surface protein A", OspA). In klinischen Studien liess sich mit einer dreimaligen Impfung eine Verminderung der Inzidenz der Lyme-Borreliose um 76% bzw. 92% erreichen.(18,19) Der verwendete Impfstoff wird allerdings als Ursache von Autoimmunreaktionen mit Arthritis verdächtigt und ist deshalb recht umstritten. In Europa, wo die Erreger weniger einheitlich sind, ist noch kein Impfstoff verfügbar.

Postexpositions-Prophylaxe

In einer 2001 veröffentlichten Studie konnte die Wirksamkeit einer antibiotischen "Postexpositions-Prophylaxe" nachgewiesen werden. In einem Hochrisikogebiet für Lyme-Borreliosen im US-Bundesstaat New York wurde 482 Personen innerhalb von 72 Stunden nach einem Zeckenstich eine Einmaldosis Doxycyclin (200 mg) oder Placebo verabreicht. Damit wurde das Risiko für ein Erythema migrans von 3,2% auf 0,4% gesenkt. Ob es sich lohnt, 36 Exponierte mit einem Antibiotikum zu behandeln, um ein Erythema migrans zu verhindern, darf allerdings in Frage gestellt werden.(lit)

Schlussfolgerungen

Gut dokumentiert ist, dass ein Erythema migrans mit oralen Antibiotika zuverlässig zu behandeln ist. Bei Erwachsenen erscheint Doxycyclin als vernünftige erste Wahl, Amoxicillin als zweite Wahl. Bei Kindern ist Amoxicillin die erste Wahl. Cefuroxim-Axetil ist eine wirksame, aber teure Alternative. Makrolide sind in ihrer Wirksamkeit weniger zuverlässig. Ob die initiale Behandlung 2 oder 3 Wochen dauern soll, bleibt vorläufig dem Ermessen der Verschreibenden überlassen. Auch bei multiplen Erythemen, schwereren Allgemeinsymptomen, erst- oder zweitgradigen AV-Blockierungen, bei der Lyme-Arthritis und bei einer Fazialisparese kann oral behandelt werden. Für die übrigen Neuroborreliosen gilt eine intravenöse Antibiotika-Therapie als angezeigt. Ceftriaxon hat unter den intravenös verabreichten Antibiotika den Vorteil, dass es einmal täglich als Kurzinfusion verabreicht werden kann.

Literatur

  1. 1) Rosendahl C, Kochen MM. pharma-kritik 1990; 12: 73-6
  2. 2) Steere AC. N Engl J Med 2001; 345: 115-25
  3. 3) Nadelman RB et al. N Engl J Med 2001; 345: 79-84
  4. 4) European Union Concerted Action on Lyme Borreliosis (EUCALB)
  5. 5) Seltzer EG et al. JAMA 2000; 283: 609-16
  6. 6) Tugwell P et al. Ann Intern Med 1997; 127: 1109-23
  7. 7) Wormser GP et al. Clin Infect Dis 2000; 31 (Suppl 1): S1-14
  8. 8) Loewen PS et al. Drugs 1999; 57: 157-73
  9. 9) Nadelman RB et al. Ann Intern Med 1992; 117: 273-80
  10. 10) Luger SW et al. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 661-7
  11. 11) Arnez M et al. Wien Klin Wochenschr 1999; 111: 916-22
  12. 12) Breier F et al. Infection 1996; 24: 69-72
  13. 13) Luft BJ et al. Ann Intern Med 1996; 124: 785-91
  14. 14) Dattwyler RJ et al. N Engl J Med 1997; 337: 289-95
  15. 15) Karlsson M et al. Neurology 1994; 44: 1203-7
  16. 16) Steere A et al. Arthritis Rheum 1994; 37: 878-88
  17. 17) Klempner MS et al. N Engl J Med 2001; 345: 85-92
  18. 18) Steere AC et al. N Engl J Med 1998; 339: 209-15
  19. 19) Sigal LH et al. N Engl J Med 1998; 339: 216-22

Standpunkte und Meinungen

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Lyme-Borreliose (19. November 2001)
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