Betablocker bei chronischer Herzinsuffizienz

Bei einer chronischen Herzinsuffizienz verliert das Herz zunehmend die Fähigkeit, die Organe den Anforderungen entsprechend mit sauerstoffreichem Blut zu versorgen. Als Ursachen der Herzinsuffizienz stehen die koronare Herzkrankheit und die arterielle Hypertonie im Vordergrund. Infolge des Fortschreitens der Erkrankung wird die körperliche Belastbarkeit zunehmend eingeschränkt.

Die Herzinsuffizienz hat die Aktivierung neurohumoraler Regulationsmechanismen zur Folge. Dabei kommt es namentlich zu einem gesteigerten Sympathikotonus mit erhöhter Katecholaminausschüttung. Dies hat unter anderem eine erhöhte Herzfrequenz und einen erhöhten peripheren Gefässwiderstand zur Folge. Die reduzierte Nierenperfusion bewirkt eine erhöhte Reninsekretion. Diese führt über das Angiotensin-Aldosteron-System wiederum zu einer Steigerung des Gefässwiderstandes und damit zu einer Nachlaststeigerung.

Die bis vor wenigen Jahren zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz eingesetzten Medikamente greifen ebenfalls in diese Regelkreise ein: Inotrope Medikamente wie die Digitalispräparate steigern die Kontraktilität des Myokards. Thiazide oder Schleifendiuretika senken die Belastung des Herzmuskels durch eine verminderte ventrikuläre Füllung, können jedoch ihrerseits zu einer Aktivierung des sympathischen und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führen. Ob Digitalispräparate oder Thiazide bei Personen mit einer Herzinsuffizienz zu einer Senkung der Mortalität führen, konnte bisher nicht überzeugend nachgewiesen werden.(1)

ACE-Hemmer und Betablocker wirken den neurohumoralen Regulationsmechanismen entgegen. Da Betablocker die myokardiale Kontraktilität reduzieren, betrachtete man sie lange als ungeeignet für eine Therapie der chronischen Herzinsuffizienz . Wie die ACE-Hemmer haben sich aber in neueren klinischen Studien auch Betablocker in der Behandlung der Herzinsuffizienz als erfolgreich erwiesen.

Vor rund 25 Jahren wurde erstmals die Wirksamkeit einer 2- bis 12monatigen Betablockade bei 7 Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz und Ruhetachykardie beschrieben.(2) Zunächst wurden diese Ergebnisse sehr kritisch betrachtet, zumal sie in kontrollierten Folgestudien mit kurzer Behandlungsdauer nicht immer bestätigt werden konnten.(3,4) Später konnte jedoch gezeigt werden, dass sich die Langzeitwirkungen von den akuten hämodynamischen Wirkungen unterscheiden: während nach einer einmaligen intravenösen Verabreichung von 15 mg Metoprolol das Herzminutenvolumen abnahm und der linksventrikuläre enddiastolische Druck anstieg, zeigte sich nach einer mehrmonatigen Behandlung von herzinsuffizienten Kranken eine deutliche Zunahme des Herzminutenvolumens und eine Normalisierung des enddiastolischen Drucks im linken Ventrikel sowie des Lungenkapillardrucks.(5) Die linksventrikuläre Auswurffraktion konnte um mehr als 10% gesteigert werden. Auf dieser Basis folgten in den vergangenen Jahren grosse placebokontrollierte Doppelblindstudien, in denen insbesondere für Metoprolol (Beloc®, Lopresor®) und Bisoprolol (Concor®) ein bedeutsamer Nutzen bei Herzinsuffizienz demonstriert werden konnte.

In der MDC-Studie ("Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy") erhielten 383 Personen mit einer symptomatischen idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten Metoprolol (100 bis 150 mg/Tag) oder Placebo. Die meisten Kranken gehörten zur Funktionsklasse II oder III der New York Heart Association (NYHA). Eine vorbestehende Therapie mit Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern wurde unverändert fortgesetzt. Unter Metoprolol starben 23 und 2 benötigten eine Herztransplantation; unter Placebo starben 19 und bei 19 ergab sich die Notwendigkeit einer Herztransplantation. Somit fand sich kein signifikanter Mortalitätsunterschied; aktiv Behandelte hatten hingegen weniger Symptome und eine bessere Herzleistung.(6)

Die bisher grösste Betablockerstudie bei Herzinsuffizienz ist der "Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure" (MERIT-HF). 3991 Personen mit chronischer Herzinsuffizienz (rund 20% Frauen) wurden in diese Studie aufgenommen. Etwa zwei Drittel der Kranken hatten eine koronare Herzkrankheit, bei den anderen war die Herzinsuffizienz nicht koronar bedingt. Fast alle Beteiligten konnten den NYHA-Funktionsklassen II oder III zugeordnet werden und hatten eine linksventrikuläre Auswurffraktion von höchstens 40% (Durchschnitt 28%). Metoprolol (in Form von Retardtabletten, Beloc® ZOC, mittlere Dosis 159 mg/Tag) wurde mit Placebo verglichen. Die Betablockerdosis wurde sehr langsam, mit einer Tagesdosis von 12,5 bis 25 mg beginnend, über 8 oder mehr Wochen aufgebaut. Die vorherige Behandlung - in über 90% Diuretika und ACE-Hemmer - wurde weitergeführt. Anlässlich der zweiten unabhängigen Zwischenanalyse wurde die Studie abgebrochen, da sich ein deutlicher Vorteil der Betablockertherapie zeigte. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 1 Jahr. In der Metoprololgruppe starben 145 (7,2% pro Behandlungsjahr), in der Placebogruppe 217 (11,0% pro Behandlungsjahr), entsprechend einem hochsignifikanten Unterschied.(7) Unter Metoprolol waren besonders plötzliche Todesfälle seltener (79 gegenüber 132), aber auch die Todesfälle infolge zunehmender Herzinsuffizienz (30 gegenüber 58) waren signifikant seltener als unter Placebo. Um einen Todesfall zu verhindern, mussten 27 Herzkranke ein Jahr lang behandelt werden.

Die Analyse weiterer vordefinierter Endpunkte zeigte unter anderem, dass unter Metoprolol auch die Zahl von Herzinsuffizienz-bedingten Spitalaufenthalten und Spitaltagen signifikant kleiner war als unter Placebo (p<0,001) und dass sich die NYHA-Klasse dank der Betablockade in vorteilhafter Weise veränderte.(8)

In der CIBIS-I ("Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study I") erhielten Kranke mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (95% NYHA III) ischämischer oder nicht-ischämischer Ursache in Ergänzung zur bisherigen Therapie Bisoprolol (Concor®) oder Placebo. Die Tagesdosis wurde von initial 1,25 mg langsam auf höchstens 5 mg gesteigert und die Behandlung dann während durchschnittlich knapp 2 Jahren weitergeführt. Die Hospitalisationsrate wegen kardialer Dekompensation konnte im Vergleich zu Placebo um 31% gesenkt werden, und eine symptomatische Besserung um mindestens eine NYHA-Klasse trat unter dem Betablocker signifikant häufiger auf als unter Placebo (21 gegenüber 15%). Unter Placebo starben 67 von 321 Kranken, unter Bisoprolol 53 von 320 (Unterschied statistisch nicht signifikant). Plötzliche Todesfälle waren in beiden Gruppen gleich häufig. Gemäss einer "post-hoc"-Analyse profitierten Personen mit nicht-ischämischer Herzkrankheit mehr von Bisoprolol als solche, die einen Infarkt erlitten hatten.(9)

2647 Personen (rund 20% Frauen) mit chronischer Herzinsuffizienz verschiedener Ursache wurden in der wesentlich grösseren CIBIS-II mit Bisoprolol in einer Tagesdosis bis zu 10 mg oder mit Placebo behandelt. Die linksventrikuläre Auswurffraktion dieser Kranken betrug durchschnittlich 27%. Bei der Hälfte war eine koronare Herzkrankheit eindeutig dokumentiert, rund 10% hatten eine dilatative Kardiopathie, bei den restlichen Kranken fehlte ein sicherer Nachweis der Ursache der Herzinsuffizienz. In den meisten Fällen bestand eine Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse III; bei 17% fand sich ein "stabiles" NYHA-IV-Stadium. Diese Studie wurde nach der zweiten Zwischenanalyse vorzeitig gestoppt, da die aktiv Behandelten eine geringere Mortalität hatten. Innerhalb einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 1,3 Jahren starben 228 von 1320 Kranken (17%), die Placebo erhielten, aber nur 156 von 1327 der Bisoprololgruppe (12%). Dies entspricht einer hochsignifikanten Reduktion der Mortalität um 34%, wie unter Metoprolol in der oben beschriebenen MERIT-HF-Studie. Die Wirkung war unabhängig von der Ursache der Erkrankung. Im Gegensatz zu CIBIS-I traten plötzliche Todesfälle unter Bisoprolol seltener auf als unter Placebo (4 gegenüber 6%). Auch die Hospitalisationrate wurde gesamthaft um 36% gesenkt.(10)

Carvedilol (Dilatrend®) unterscheidet sich von den bisher besprochenen Substanzen durch das Fehlen einer Kardioselektivität; das Medikament hat jedoch zusätzlich a₁-blockierende Eigenschaften und bewirkt so eine periphere Vasodilatation. Die mit Carvedilol bisher durchgeführten Studien bei Personen mit chronischer Herzinsuffizienz wurden in pharma-kritik bereits beschrieben.(11) Auch Carvedilol wurde als Zusatz zu einer vorbestehenden Therapie (in der Regel mindestens mit ACE-Hemmern und Diuretika) getestet.

In einer Doppelblindstudie bei 415 Personen wurde mit Carvedilol innerhalb von 6 Monaten eine Verbesserung der linksventrikulären Auswurffraktion um rund 5% erreicht. Die körperliche Leistungsfähigkeit und die NYHA-Klasse blieben unbeeinflusst. Nach durchschnittlich 19 Monaten nahmen noch etwa 150 Personen Carvedilol (mittlere Tagesdosis 41 mg); gegenüber der etwa gleich grossen Placebogruppe fand sich nur für den kombinierten Endpunkt "Mortalität oder Spitalbedürftigkeit" ein signifikanter Vorteil von Carvedilol. Wird die Mortalität separat beurteilt, so ergab sich kein signifikanter Unterschied.(12)

In einem amerikanischen Untersuchungsprogramm wurde der Einfluss einer Carvedilolbehandlung in vier Doppelblindstudien mit leicht unterschiedlichen Protokollen geprüft. Die beteiligten 1094 Personen hatten fast alle eine Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder III. Die Studien wurden vorzeitig abgebrochen; die mediane Behandlungsdauer betrug rund 6 Monate, die mittlere Carvediloldosis 45 mg/Tag. Unter Carvedilol starben 22 Kranke (3,2% von 696), unter Placebo 31 (7,8% von 398); dies entspricht gesamthaft einer Senkung der Mortalität um 65%. In den einzelnen (etwas unterschiedlichen) Teilstudien konnte jedoch kein signifikanter Mortalitätsvorteil von Carvedilol errechnet werden.(13)

Bucindolol, ein in der Schweiz nicht erhältlicher Betablocker, blockiert wie Carvedilol zusätzlich die a₁-Rezeptoren. Eine grosse Doppelblindstudie ("BEST" - Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial), in der diese Substanz mit Placebo verglichen wurde, umfasste 2708 Personen mit Herzinsuffizienz, 8% davon mit fortgeschrittener Erkrankung (NYHA-Klasse IV). Diese Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da sich mit Bucindolol keine signifikante Senkung der Mortalität ergab.(14) Einzelheiten dieser Studie sind zur Zeit noch nicht veröffentlicht.

Eine entscheidende Rolle spielt die Antagonisierung der gesteigerten sympathikoadrenergen Aktivität, zumal bekannt ist, dass zwischen dem venösen Noradrenalinspiegel und dem Ansprechen auf eine Betablockade eine gewisse Korrelation besteht.(15) Es wird vermutet, dass die günstigen Wirkungen der Betablockade bei einer chronischen Herzinsuffizienz durch eine Kombination verschiedener Mechanismen zustande kommen:

- Eine Verminderung der Ruhetachykardie schafft bessere Arbeitsbedingungen für den insuffizienten Herzmuskel. So wird der Sauerstoffbedarf verringert und die Sauerstoffversorgung verbessert.

- Die permanente sympathische Stimulation bei fortschreitender chronischer Herzinsuffizienz führt zur Verminderung der Betarezeptoren-Dichte am Herzmuskel und damit möglicherweise zu einer Desensibilisierung. Eine Betablockade mit Metoprolol konnte diesen Effekt bei Patienten mit einer idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie umkehren.(5)

- Wichtig ist wahrscheinlich die antiarrhythmische Wirkung der Betablocker. In den grösseren Studien wurde besonders eine Reduktion der plötzlichen Todesfälle gefunden. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass bisher die meisten Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer keine ganz schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) aufwiesen.

- Die permanente sympathische Aktivierung wird für eine zunehmende Dysfunktion und den Tod von Myozyten verantwortlich gemacht. Betablocker hemmen den kardiotoxischen Effekt der Katecholamine.