QT-Verlängerung durch Medikamente

Übersicht

Eine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls im Oberflächen- EKG kann Ursache einer lebensbedrohlichen Form einer polymorphen Kammertachykardie, der «Torsade-de-pointes»- Kammertachykardie (TdP-KT) sein. Ungefähr 2 bis 3% aller verordneten Medikamente haben QT-verlängernde Eigenschaften. Die Mehrheit dieser Medikamente werden nicht gegen Herzkrankheiten, sondern wegen anderer Zustände verschrieben. 1 Kenntnisse über QT-verlängernde Eigenschaften gewisser Medikamente und Medikamenten-Kombinationen (Interaktionen), die Bestimmung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) sowie die Einschätzung des Risikos für das Auftreten von TdP-KT sind daher nicht nur in der Kardiologie, sondern gerade auch in der Allgemeinmedizin und in anderen Fachdisziplinen wichtig. Das Ziel der folgenden Übersicht ist es, eine praxisrelevante Zusammenfassung des Problems zu vermitteln. Der Artikel basiert auf mehreren kürzlich publizierten Übersichtsarbeiten.

Pathophysiologie

Das QT-Intervall im EKG reflektiert die Dauer des Aktionspotentials der ventrikulären Kardiomyozyten vom Beginn der Depolarisation bis zum Ende der Repolarisation. Die Depolarisation wird über spezielle Ionenkanäle durch einen initialen
schnellen Natrium- und anschliessenden Kalzium-Einstrom vermittelt, die Repolarisation durch Kalium-Ausstrom. Theoretisch kann eine Verlängerung des QT-Intervalls auf einer Verlängerung oder Verstärkung des Natrium-/Kalzium-Einstroms oder auf einer Hemmung oder Verlangsamung des Kalium- Ausstroms beruhen. Die verschiedenen Formen des hereditären langen QT-Syndroms sind tatsächlich durch verschiedene Mutationen dieser Ionenkanäle charakterisiert. Klinisch relevante Medikamenten-bedingte Verlängerungen des QT-Intervalls sind aber praktisch immer mit der Hemmung eines bestimmten Ionenkanals assoziiert, nämlich durch Hemmung des «human ether-à-go-go-related gene» (HERG)-vermittelten Kalium- Kanals (in der Fachliteratur abgekürzt als IKr).^(1-3)

Der exakte Mechanismus der TdP-KT ist nicht bekannt. Die meisten TdP-KT treten bei einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls auf, nämlich bei einem korrigierten QT-Intervall (QTc) von über 500 ms.⁽⁴⁾ Es gibt aber auch Medikamente, die zu zwar einer QTc-Verlängerung führen, aber nicht mit dem Auftreten von TdP-KT assoziiert sind.⁽¹⁾

EKG

Wer Medikamente mit QT-verlängernden Eigenschaften verschreibt, sollte in der Lage sein, das QT-Intervall korrekt zu messen, QTc zu berechnen und zu erkennen, ob das QTc normal oder verlängert ist.⁽⁵⁾ Die meisten EKG-Computer können verschiedene Zeiten inklusive das QT-Intervall messen und das QTc berechnen. Obschon diese Angaben in vielen Fällen korrekt sind, gibt es nicht selten Fehlmessungen, weshalb die Bestimmung von Zeitintervallen und insbesondere des QTIntervalls «von Hand» durchgeführt werden muss.

Das QT-Intervall wird von Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Welle gemessen (Abbildung 1), vorzugsweise in einer Extremitätenableitung, in der das Ende der T-Welle gut abgegrenzt werden kann. Falls dies nicht der Fall ist, muss das Ende der T-Welle mittels einer Tangente an den steilsten Abstieg der Welle extrapoliert werden. Kleine physiologische UWellen werden nicht mitgemessen. Es besteht aber der Konsens, dass beim Vorliegen von U-Wellen, die so prominent
sind, dass sie mit der T-Welle verschmelzen, das QTUIntervall zur Bestimmung des QT-Intervalls gemessen werden soll. Das QT-Intervall muss für die Herzfrequenz korrigiert werden, wobei sich unter diversen Formeln (trotz Ungenauigkeiten bei Frequenzen unter 50/min und über 90/min) die Bazett- Formel etabliert hat:

Dabei entspricht RR dem Abstand der beiden vorangehenden QRS-Komplexe in Sekunden (Abbildung 1). Im Sinusrhythmus muss das QT- bzw. das RR-Intervall über 3-5 Schläge gemittelt werden. Bei Personen mit Vorhofflimmern ist die Messung deutlich schwieriger, und es sollten mindestens 10 Schläge ausgemessen werden. ⁽²⁾ Frauen haben physiologischerweise etwas längere QT-Intervalle als Männer. Die Normwerte (Tabelle 1) gelten nur, falls der QRS-Komplex nicht verbreitert ist, das heisst kein Blockbild vorliegt. ^(2,3)

Abbildung 1. Messung des QT-Intervalls. Das korrigierte QT-Intervall (QTc) wird durch Division des gemessenen QT-Intervalls durch die Quadratwurzel des vorangehenden RR-Abstandes (in Sekunden) berechnet.

Einfluss von Medikamenten auf das QT-Intervall

QT-verlängernde Medikamente werden häufig verschrieben. Gemäss einer retrospektiven Analyse bei einer Kohorte von annähernd 5 Millionen medikamentös Behandelter erhielten 23% mindestens ein potentiell QT-verlängerndes Medikament; rund 10% dieser Personen erhielten gar zwei solche Medikamente oder eine die QT-Verlängerung begünstigende Kombination. ⁶ Die QT-Verlängerung ist am ausgeprägtesten bei Antiarrhythmika der Klasse III, deren therapeutisches Prinzip ja gerade auf der Hemmung der Kaliumkanäle beruht. Daneben können aber auch viele andere sehr häufig verwendete Substanzen – vor allem Antiinfektiva, Antidepressiva und Neuroleptika – das QT-Intervall verlängern. Einige Beispiele sind in Tabelle 2 aufgeführt. Eine umfassende, für die Schweiz angepasste Liste wurde kürzlich publiziert.⁽³⁾ Sie ist im Internet frei verfügbar.

Interaktionen

Manche Medikamente führen per se nur zu einer geringen, klinisch nicht bedeutsamen QT-Verlängerung. Die Kombination mit anderen Medikamenten kann aber durch verschiedene Formen von Wechselwirkungen in einer wesentlich ausgeprägteren QT-Verlängerung und einem entsprechend erhöhten TdPKT- Risiko resultieren.

Diese Wechselwirkungen können rein pharmakodynamischer Art sein, indem beide Medikamente das Aktionspotential verlängern, z.B. Chinidin und Sotalol (Sotalex® u.a.). Rein pharmakokinetische Wechselwirkungen beruhen darauf, dass das eine Medikament den Abbau des anderen hemmt und somit zu höheren Plasmaspiegeln des potentiell QT-verlängernden Medikaments führt, z.B. Methadon und Fluconazol (Diflucan® u.a.). Schliesslich kann die Ursache gemischter Natur sein, z.B. Clarithromycin (Klacid® u.a.) und Domperidon (Motilium®).⁽²⁾

Von praktischer Bedeutung ist besonders die Hemmung des CYP3A4-Isoenzyms. Viele häufig verwendete Medikamente, z.B. Amiodaron (Cordarone® u.a.), Atorvastatin (Sortis®), Azol- Antimykotika, Makrolide und Simvastatin (Zocor® u.a.) hemmen die CYP3A4-Aktivitität, was zu massiv erhöhten Spiegeln von QT-verlängernden Medikamenten führen kann.

QT und Risiko von TdP-KT

Das Risiko für die Entwicklung einer TdP-KT hängt vom Medikament, von der Dosis, aber auch ganz wesentlich von der Empfindlichkeit der behandelten Person ab (prädisponiernde kardiale und nicht-kardiale Faktoren sowie zusätzliche Medikamente). In Tabelle 3 sind bekannte, zu TdP-KT prädisponierende Faktoren aufgeführt.^(1,3,7,8) Die überwiegende Mehrheit der TdP-KT tritt bei Personen auf, die eine deutliche QTc- Verlängerung (>500 ms) und neben einem bestimmten QTverlängernden Medikament mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor aufweisen.^(1,4)Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Auch Kranke mit struktureller Herzkrankheit haben ein erhöhtes TdP-KT-Risiko. Die proarrhythmische Wirkung von Antiarrhythmika der Klassen I und III ist gut belegt. Die Inzidenz von TdP-KT unter Sotalol wird für Männer auf 1,9%, für Frauen auf 4,1% beziffert.(1) Aus diesem Grund werden Antiarrhythmika dieser beiden Klassen bei Kranken mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion und/oder nach Myokardinfarkt nur mit grösster Zurückhaltung eingesetzt. Eine Ausnahme stellt Amiodaron dar, welches eigentlich kein reines Klasse-III-Antiarrhythmikum ist, sondern auch Wirkungen der Klassen I, II und IV aufweist. Es führt zwar ebenfalls zu einer QT-Verlängerung, aber kaum zu TdP-KT, weshalb es trotz zahlreicher weiterer Nebenwirkungen das Antiarrhythmikum der Wahl für Personen mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion darstellt.^(1,7)

Bedeutung für die Praxis

Eine «Torsades-de-pointes»-Kammertachykardie tritt relativ selten auf; möglicherweise existiert aber eine beträchtliche Dunkelziffer. Diese Rhythmusstörung ist aber potentiell tödlich, so dass beim Verschreiben von Medikamenten mit QTverlängernden Eigenschaften eine sorgfältige Nutzen-Risiko- Analyse notwendig ist.

Zunächst muss man überhaupt an das Problem der QTVerlängerung denken und prüfen, ob ein bestimmtes Medikament derartige Eigenschaften aufweist. Die bereits erwähnte umfangreiche, für die Schweiz massgeschneiderte Tabelle («Table 5» in Referenz 3) erleichtert die Suche beträchtlich. In dieser Tabelle wird die Evidenz für das TdP-KT-Risiko aber
nicht gewichtet. Diesbezüglich kann die Website der University of Arizona9 weiterhelfen: dort sind die Medikamente nach der Wahrscheinlichkeit eines Auftretens von TdP gruppiert. Der zweite Schritt, der den ersten aber voraussetzt, besteht im Entscheid darüber, ob der Nutzen des Medikaments im Individualfall das Risiko der TdP-KT überwiegt oder nicht. Grundsätzlich gilt, dass auch das geringste Arrhythmie-Risiko nicht akzeptabel ist, sofern für das fragliche Medikament eine bezüglich Wirksamkeit gleichwertige Alternative verfügbar ist.

Beim Einsatz von Antiarrhythmika der Klasse III (Sotalol, Ibutilid [Corvert®]) ist die IKr-Blockade der grundlegende Mechanismus des Medikaments, und die QT-Verlängerung bzw. das TdPKT- Risiko werden in Kauf genommen.⁽¹⁾ Ibutilid wird intravenös zur Konversion von Vorhofflimmern und -flattern auf der Intensivstation verabreicht, gefolgt von einer mehrstündigen Überwachungsperiode. Deshalb darf vorausgesetzt werden, dass das QT-Problem in diesen Fällen bekannt ist.

Bei anderen Medikamenten (Antiinfektiva, Antihistaminika, Antidepressiva) ist die QT-Verlängerung «nur» eine Nebenwirkung. Das praktische Vorgehen bei der Risikostratifizierung ist leider schlecht definiert, geschweige denn prospektiv validiert. Die Anfertigung eines EKGs vor Einsatz jedes möglicherweise mit TdP assoziierten Medikaments ist aufwendig und kaum realisierbar. Ein kürzlich vorgeschlagenes Vorgehen ist in Tabelle 4 dargestellt.³ Daraus geht hervor, dass bei Personen mit geringem TdP-KT-Risiko ein EKG vor Einsatz eines potentiell QT-verlängernden Medikaments nicht notwendig ist, in den anderen Fällen aber durchaus. Bei hohem TdP-KT-Risiko, das heisst bei bereits verlängertem QTc (kongenital oder erworben), sind QT-verlängernde Medikamente kontraindiziert. Bei niedrigem Risiko gilt es, die Kombination von mehreren QTverlängernden Medikamenten zu vermeiden. Zusätzlich ist auf nicht-medikamentöse Faktoren zu achten, die mit dem Metabolismus von QT-verlängernden Medikamenten interagieren, z.B. auf die Einnahme von Grapefruit-Saft (Hemmung von CYP3A4, Erhöhung der Plasmaspiegel von Medikamenten mit TdP-KT-Potential).³ Der Nutzen serieller EKGs im Verlauf ist ebenfalls durch die Tatsache limitiert, dass eine Verlängerung des QT-Intervalls fluktuierend sein kann. Bei einer neu aufgetretenen QTc-Verlängerung von mehr als 450 ms wird das Absetzen oder die Dosisreduktion des Medikaments empfohlen. Personen, bei denen eine QTc-Verlängerung von mehr als 30 ms gegenüber der Ausgangssituation beobachtet wird, sollten über das Risiko einer TdP-KT und die Problematik von Medikamenten-Interaktionen informiert werden. Idealerweise wird diesen Personen eine vereinfachte Liste der problematischen Medikamente ausgehändigt; eine solche ist in deutscher Sprache im Internet verfügbar.⁽¹⁰⁾

Normwerte für das QTc-Intervall

Normwerte für das QTc-Intervall

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Medikamente mit QT-verlängernder Eigenschaft (wichtige Beispiele)

Medikamente mit QT-verlängernder Eigenschaft (wichtige Beispiele)

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Risikofaktoren für TdP (neben Medikament und Medikamenten-Interaktionen)

Risikofaktoren für TdP (neben Medikament und Medikamenten-Interaktionen)

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Therapie der TdP-KT

Beim Auftreten einer TdP-KT (Abbildung 2) gilt es, das verantwortliche Medikament oder die in Frage kommenden Medikamente zu identifizieren und abzusetzen. Die TdP-KT ist in der Regel nicht anhaltend. Bei einer anhaltenden TdP-KT ist eine Kardioversion unumgänglich. Das Serum-Kalium soll hochnormal (4,0-5,0 mmol/) gehalten werden. Zusätzlich soll Magnesiumsulfat verabreicht werden (1-2 g iv über 2 min, schneller bei rezidivierenden Runs, kann nach 5 bis 15 Minuten wiederholt werden, anschliessend Infusion mit 2-10 mg pro min). Bei sehr hohen Magnesiumdosen und/oder Niereninsuffizienz sind toxische Effekte (Hypotonie, Lethargie, fehlender Patellarsehnenreflex) möglich. In therapierefraktären Fällen, insbesondere wenn die TdP-KT jeweils nach einer Pause beginnt, ist temporäres Pacing oder die medikamentöse Beschleunigung der Herzfrequenz durch Isoproterenol (in der Schweiz kein Markenpräparat erhältlich) notwendig.⁽¹¹⁾ In der Schweiz müssen vermutete oder sichere Medikamenten-induzierte TdPKT der Swissmedic-Pharmakovigilanz gemeldet werden.

Spezialfall: Methadon

Methadon ist ein synthetisches Opioid, welches in der Schweiz (als Razemat) zur Substitution bei Opiat-Abhängigkeit verwendet wird. Methadon verlängert das QT-Intervall via IKr- Hemmung. Die Substanz wird via CYP3A4 metabolisiert, und die Hemmung dieses Enzyms durch andere Substanzen erhöht die Plasmaspiegel und damit das QT-verlängernde Potential. In den letzten Jahren sind wiederholt zum Teil massive QTc- Verlängerungen und TdP-KT bei Personen dokumentiert worden, die Methadon einnahmen. Diese sind besonders gefährdet, da sie sehr häufig zusätzliche begünstigende Faktoren aufweisen (gleichzeitiger Kokain-Konsum, Proteasehemmer, Antibiotika, Psychopharmaka, Alkohol und Hypokaliämie).^(12,13) In einer kürzlich publizierten retrospektiven Analyse wurden nicht unerwartet die Methadondosis, die gleichzeitige Einnah-me von CYP3A4-Hemmern, der Kaliumspiegel und eine gestörte Leberfunktion als unabhängige Prädiktoren für eine QTc-Verlängerung identifiziert.⁽¹⁴⁾ Das Auftreten von TdP-KT ist bereits bei geringen Methadondosen möglich (ab 40 mg Razemat/Tag), sofern Zusatzfaktoren vorliegen.^(13,14) In diesen Fällen ist es sicher sinnvoll, bei Änderungen der Medikation oder bei einer Steigerung der Methadondosis ein EKG zu schreiben. Sofern das QTc-Intervall um 500 ms beträgt, so ist das Risiko für eine TdP-KT deutlich erhöht, und eine Reduktion der Methadondosis, das Ausschalten zusätzlicher Riskofaktoren, allenfalls gar die Umstellung auf einen anderen Substitutionsmodus, sind notwendig. Generell ist bei diesen Personen der Einsatz von CYP3A4-Hemmern zu vermeiden. Elektrolytstörungen sollen korrigiert werden, und die Behandelten müssen auf die Gefahr des gleichzeitigen Kokain-Konsums aufmerksam gemacht werden.⁽¹³⁾ Alkoholexzesse bzw. ein Entzugsdelir sind ebenfalls mit QTc-Verlängerung und TdP assoziiert. ⁽⁸⁾

Risikostratifizierung

Risikostratifizierung

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Offene Fragen

Die Messung des QT-Intervalls ist gewissen Problemen unterworfen. Oft finden sich sowohl eine erheblich «beat-to-beat»- Variabilität (25 ms bei gesundem, mehr bei krankem Herzen) als auch deutliche Unterschiede zwischen verschiedenen Ableitungen, so dass die Bestimmung schwierig sein kann. Gewisse Medikamente sind mit einer QT-Verlängerung, aber nicht mit TdP-KT, und andere ohne QT-Verlängerung, aber mit TdP-KT assoziiert, so dass kritische Stimmen vorbringen, dass das QTIntervall das Auftreten von TdP nicht zuverlässig vorhersagen könne, und dass die Bedeutung, die dem QT-Intervall zugemessen wird, in Frage gestellt werden müsse. (15)Erschwerend kommt dazu, dass das QT-Intervall bei einem Individuum leider nicht konstant ist, sondern tageszeitlichen Schwankungen unterworfen ist.⁽¹⁶⁾

Literatur

1. 1) Heist EK, Ruskin JN. Heart Rhythm 2005; 2: S1-8
2. 2) Al-Khatib SM et al. JAMA 2003; 289: 2120-7
3. 3) Abriel H et al. Swiss Med Wkly 2004: 134: 685-94
4. 4) Bednar MM et al. Am J Cardiol 2002; 89: 1316-9
5. 5) Viskin S et al. Heart Rhythm 2005; 2: 569-74
6. 6) Curtis LH et al. Am J Med 2003; 114: 135-41
7. 7) Roden D. N Engl J Med 2004; 350: 1013-22
8. 8) Cuculi F et al. Swiss Med Wkly 2006; 136: 223-7
9. 9) http://www.torsades.org
10. 10) http://www.qtsyndrome.ch/Liste%20QT%20drugs%20DE%20for% 20websites%20v.%2030-12-04.pdf
11. 11) Viskin S. Lancet 1999; 354: 1625-33
12. 12) Krantz M et al. Ann Intern Med 2002: 137: 501-4
13. 13) Sticherling C et al. Swiss Med Wkly 2005; 135: 282-5
14. 14) Ehret GB et al. Arch Intern Med 2006; 166: 1280-7
15. 15) Hondeghem LM. J Cardiovasc Electrophysiol 2006; 17: 337-40
16. 16) Moss AJ. Ann Noninvasive Electrocardiol 2006; 11: 1-2

Standpunkte und Meinungen

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